19.07.2010

Vererbtes Vergessen - Die Alzheimer-Gene

„Man muss nur alt genug werden…“, antworten viele Wissenschaftler auf die Frage nach den Ursachen der Alzheimer-Krankheit. Denn das Alter ist unbestritten der größte Risikofaktor. Normalerweise tritt die Krankheit bei Personen auf, die älter als 65 Jahre sind und betrifft sehr selten Menschen unter 40. Der Einfluss genetischer Faktoren unterscheidet sich je nach Art der Alzheimer-Krankheit.

Acht Gene wurden bisher mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. Die bisher bekannten Mutationen fördern die Bildung des toxischen β-Amyloid aus APP, dem aus 42 Aminosäuren bestehenden Grundbaustein der Alzheimer-Plaques. Wie Plaques entstehen lesen Sie im Artikel „Dürfen wir vorstellen? Die Amyloid-Hypothese“

Die frühe und späte Form der Alzheimer-Krankheit

Es gibt zwei Typen der Alzheimer-Krankheit. Die seltene, familiär bedingte Form, die für weniger als fünf Prozent der Fälle ursächlich ist, und die weitaus häufigere Form, die sporadische Alzheimer-Krankheit genannt wird. Da es einen großen Unterschied bezüglich des Alters der Patienten gibt, in dem die jeweilige Form ausbricht, werden die beiden Alzheimer-Formen auch als früh beginnende (vor dem 65. Lebensjahr) und spät beginnende (65 Jahre und älter) bezeichnet.

Erbanlagen für die frühe Form

Die seltene familiäre Form der Alzheimer-Krankheit ist erblich bedingt. Drei Alzheimer-Gene für diese Form wurden in der Vergangenheit identifiziert: Präsenilin 1 und 2 (PS1/PS2) und das Amyloid-Vorläufer-Protein (APP). Bei den Defekten in den Genen PS1 und 2 handelt es sich um autosomal-dominante Mutationen, die sich mit absoluter Sicherheit durchsetzen und zu einem Ausbruch der Krankheit in einem frühen Lebensalter führen.

Das APP liegt auf Chromosom 21. Menschen mit dem Down-Syndrom haben 3 anstatt 2 Chromosomen 21. Darum führt bei den Betroffenen die vermehrte Produktion von APP oftmals zu einem frühen Ausbruch der Alzheimer-Krankheit.

Erbanlagen für die späte Form

Ein Teil des Risikos für die späte Form der Alzheimer-Erkrankung, an der ca. 95% der Patienten leiden, wird ebenfalls genetischen Einflussfaktoren zugeschrieben. Lange kannte man nur eine einzige Erbanlage, die dabei mit Sicherheit eine wichtige Rolle spielt. Die Aufgaben des Apolipoproteins  (ApoE) liegen normalerweise im Fettstoffwechsel des Gehirns. In den 90er Jahren beschrieb der amerikanische Wissenschaftler Prof. Allen Roses das Apolipoprotein e4 (ApoE4) als genetischen Risikofaktor.

ApoE4

Laut aktueller Schätzungen sind etwa 15% der Bevölkerung Träger von Apolipoprotein e4 auf Chromosom 19. Das Auftreten dieser Genvariante führt zu einem erhöhten Risiko, im Alter an der Alzheimer-Krankheit zu erkranken. Unter den ApoE4-Trägern scheint zudem das Gen GAB2 eine Risiko erhöhende Rolle zu spielen.

Der Anteil von ApoE4 am Erkrankungsrisiko wird durch Wissenschaftler derzeit auf ca. 20% beziffert. Etwa 60% der Patienten mit klinisch diagnostizierter Alzheimer-Krankheit sind ApoE4-Träger.

SORL-1

Im Jahr 2007 wurde publiziert, dass ein weiteres Gen, SORL-1, bei der späten Form der Alzheimer-Krankheit eine Risiko erhöhende Rolle spielen kann. Das SORL1-Gen produziert ein gleichnamiges Protein, das entscheidet, was mit dem Amyloid-Vorläufer-Protein passiert. Wenn das SORL1-Protein korrekt arbeitet, gelangt APP in bestimmte Regionen der Hirnzellen. Bei Fehlfunktionen sammelt sich APP in anderen Bereichen der Zelle, wo es dann zu β-Amyloid abgebaut wird, aus dem die schädlichen Eiweiß-Plaques im Gehirn bestehen. SORL-1 wurde als fünftes Gen mit Alzheimer in Verbindung gebracht.

PICALM,  CLU und CR-1

Im Jahr 2009  konnte ein internationaler Forscherverbund drei weitere Gene identifizieren, die bei der späten Form der Alzheimer-Krankheit eine Rolle spielen. Clusterin (CLU, auch Apolipoprotein J genannt), PICALM und CR-1 (Komplement-1-Rezeptor).

Während der Komplement-1-Rezeptor (CR-1) zum Entzündungsgeschehen beiträgt, sind  CLU und PICALM wichtig für die Funktion von Nervenzellen und am Stoffwechsel der Eiweiße beteiligt, die im Gehirn von Alzheimer-Patienten verstärkt abgelagert werden. Sie beeinflussen den Stoffwechsel der Eiweißsubstanzen im Gehirn von Alzheimer-Patienten ungünstig. CLU und PICALM erklären jeweils etwa neun Prozent des Risikos, CR-1 könnte laut Wissenschaftlern etwa vier Prozent zum Erkrankungsrisiko beitragen.

15 Jahre Alzheimer Forschung Initiative

Dieser Artikel ist Teil unserer Jubiläumsreihe zum 15-jährigen Bestehen der Alzheimer Forschung Initiative. Folgende Artikel sind erschienen:

Ausgabe 1 von 12: Wie die Krankheit zu ihrem Namen kam
Ausgabe 2 von 12: Als die Krankheit sichtbar wurde…

Ausgabe 3 von 12: Ist es schon Alzheimer, Herr Doktor?

Ausgabe 4 von 12: Erinnern auf Rezept? Zum Stand der Medikation

Ausgabe 5 von 12: Dürfen wir vorstellen? Die Amyloid-Hypothese

Ausgabe 6 von 12: Die Alzheimer-Krankheit und ihre Stadien

Ausgabe 7 von 12: Vererbtes Vergessen - Die Alzheimer-Gene
Ausgabe 8 von 12: Über das Ende eines großen Tabus
Ausgabe 9 von 12: Eine Initiative für die Erinnerung 
Ausgabe 10 von 12: Zukunftsmusik? Impfen gegen das Vergessen
Ausgabe 11 von 12: Wie das Gamma zu Alpha und Beta kam
Ausgabe 12 von 12: Aktuelle Alzheimer-Forschung im Fokus

 

Quellen:
„Demenzen in Theorie und Praxis“ (2. Auflage)
Hans Förstl (Hrsg.), Springer, Berlin, 2008.

3sat online: „Forscher finden drei weitere Alzheimer-Gene“
http://www.3sat.de/dynamic/sitegen/bin/sitegen.php?tab=2&source=/nano/news/103003/index.html

ntv.de: „Größter Fortschritt seit 15 Jahren - Drei Alzheimer-Gene entdeckt“
http://www.n-tv.de/wissen/gesundheit/Drei-Alzheimer-Gene-entdeckt-article501240.html

Pressegespräch der Alzheimer Forschung Initiative
http://www.alzheimer-forschung.de/presse/index.htm?showid=2919

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