Prof. Dr. Culmsee: Aktivierung von Kaliumkanälen als Erfolgsmodell

In einem gesunden Gehirn schützen spezielle Kaliumkanäle die Nervenzellen vor schädigender Erregung. Prof. Dr. Carsten Culmsee von der Philipps-Universität in Marburg untersucht mit seiner Arbeitsgruppe, ob die gezielte Aktivierung dieser Kaliumkanäle nervenzellschädigende Prozesse im Gehirn von Alzheimer-Patienten aufhalten kann. Im Interview mit der AFI stellt der Forscher sein Projekt vor und berichtet aus seinem Arbeitsalltag.

Herr Prof. Dr. Culmsee, wie entwickelte sich die Idee zu Ihrem Forschungsvorhaben?

Wir beschäftigen uns in der Arbeitsgruppe bereits seit einiger Zeit mit der Regulation und der Funktion von Calcium-abhängigen Kaliumkanälen in Modellsystemen der akuten Hirnschädigung, z.B. in Modellsystemen, in denen wir neuronale Dysfunktion und Nervenzelltod nach einem Schlaganfall im Tiermodell oder in der Kulturschale an einzelnen Zellen simulieren. Dabei fanden wir heraus, dass nach einer Unterbrechung des Blutflusses im Gehirn von Mäusen die untersuchten Kaliumkanäle relativ schnell inaktiviert werden. Dies konnten wir durch die Gabe von Wirkstoffen verhindern, die solche Kaliumkanäle offen halten, also aktivieren. Dadurch konnten wir gleichzeitig Gehirngewebe und auch die Gehirnfunktionen erhalten. In den kultivierten Zellen zeigte sich, dass die Aktivierung der Kaliumkanäle vor allem eine Entgleisung der Calciumhomöostase verhindert und so einer Schädigung durch erhöhte Glutamatspiegel entgegenwirkt. Gleichzeitig fanden wir heraus, dass die Wirkstoffe, die Neurone schützen, auch eine Aktivierung von Mikrogliazellen vermindern und die Produktion zytotoxischer Entzündungsmediatoren reduzieren können.

Die Aktivierung der Kaliumkanäle wirkt sich also schützend auf Neurone aus und vermindert gleichzeitig Entzündungsprozesse im Gehirn. Beide Mechanismen, eine erhöhte Glutamat-Empfindlichkeit mit gesteigerter Calcium-Toxizität sowie Entzündungsprozesse, sind nach dem Stand der Forschung wesentlich an der Progression der Neurodegeneration bei der Alzheimer-Erkrankung beteiligt. Daher wollen wir untersuchen, inwieweit die Calcium-abhängigen Kaliumkanäle in Modellsystemen der Alzheimer-Erkrankung reguliert sind und ob die Aktivatoren der Kaliumkanäle hier ebenso einen protektiven Einfluss haben. Erste Befunde haben bestätigt, dass auch in Tiermodellen mit vermehrter Amyloid-Ablagerung ein Abbau der Kaliumkanäle die Nervenzelldegeneration begleitet. Es liegt daher nahe, dass auch hier eine Aktivierung der Kanäle eine Schutzfunktion für die Neurone vermitteln kann. Dies soll nun im Tiermodell und in Zellkulturen weiter untersucht werden.

Welche Möglichkeiten könnten sich für die Alzheimer-Forschung ergeben, wenn sich Ihre Annahme bestätigen sollte?

Unser Forschungsansatz richtet sich gegen verschiedene pathologische Prozesse, die bei der Alzheimer-Erkrankung wesentlich zur Progression der Erkrankung beitragen: die gestörte Calciumhomöostase in den Neuronen, die unter anderem durch eine erhöhte Empfindlichkeit der Neurone gegen Glutamat erklärt wird, sowie Entzündungsprozesse, die mit einer vermehrten Aktivierung von Mikrogliazellen einhergehen, die den Schädigungsprozess weiter vorantreiben. Die Aktivierung dieser Kanäle mittels Pharmaka bietet also einen therapeutischen Ansatz, der auf mehrere Prozesse gleichzeitig gerichtet ist. Wenn dieser Ansatz in Tiermodellen der Amyloid-Toxizität den Degenerationsprozess im Gehirn auf struktureller und funktioneller Ebene aufhalten kann, wäre dies schon ein wesentlicher Erfolg. Die entsprechenden spezifischen Substanzen zur Aktivierung der beteiligten Subtypen der Calcium-abhängigen Kaliumkanäle sind verfügbar und auch in vivo im Gehirngewebe aktiv.

Wie viele Mitarbeiter umfasst Ihr Team? Welche Fachrichtungen sind vertreten?

Die Arbeitsgruppe besteht aus zwölf Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern und ist am Biochemisch-Pharmakologischen Centrum Marburg eingebettet in eine optimale Infrastruktur, die durch Arbeitsgruppen der Fachrichtungen Pharmakologie und der Biochemie gebildet wird. Diese Arbeitsgruppen sind in drei Instituten der Fachbereiche Medizin und Pharmazie organisiert und es ergeben sich hier zahlreiche inhaltliche und methodische Kooperationen. Durch die Ansiedlung der Arbeitsgruppen in einem Gebäude ist die instrumentelle Ausstattung insbesondere im Bereich der räumlich und zeitlich hochauflösenden Mikroskopie hervorragend und ermöglicht eingehende mechanistische Untersuchungen in den Arbeitsgebieten. In meinem Team arbeiten in einer international zusammengesetzten multidisziplinären Arbeitsgruppe Pharmazeut/Innen, Biolog/Innen, eine Biochemikerin und ein Medizindoktorand an Fragestellungen zur Neurodegeneration, sowie an Mechanismen der Regeneration und Protektion von Nervenzellen in Modellsystemen neurodegenerativer Erkrankungen sowie an Modellsystemen der akuten Hirnschädigung.

Gewähren Sie uns einen Einblick in Ihren Alltag. Welche Tätigkeit nimmt den größten Zeitraum ein?

Mein Hauptanliegen im Berufsalltag sind natürlich unsere Projekte zu den wissenschaftlichen Fragestellungen rund um neurodegenerative Prozesse sowie die Entwicklung neuer Ansätze der Neuroregeneration und der Neuroprotektion. Wir wollen im Team und mit unseren Kollaborationspartnern Mechanismen der neuronalen Schädigung aufklären und besser verstehen um daraus neue Ideen für zukünftige Therapieansätze zu entwickeln. Im Arbeitsalltag haben daher Projektbesprechungen zu aktuellen Fortschritten der Arbeit und zu Problemen, die dabei auftreten können, höchste Priorität. Dazu gehört die Diskussion der aktuellen Literatur, das Verfassen von Manuskripten und nicht zuletzt das Schreiben von Projektanträgen zur Finanzierung unserer Arbeiten. Daneben ist die Lehre im Bereich der Klinischen Pharmazie und der Pharmakologie, sowie in geringerem Umfang auch in Physiologie und Toxikologie ein wichtiger Bestandteil meiner Tätigkeit im Semester - und zunehmend auch in der vorlesungsfreien Zeit, wenn Praktikanten im Labor betreut werden wollen.

Tatsächlich ist mein Arbeitsalltag allerdings durch Tätigkeiten in der Selbstverwaltung der Universität, Prüfungen, Gutachten, Betreuung ausländischer Studierender, Berufungskommissionen und viele andere Kommissionen im Universitätsbetrieb sehr breit aufgefächert, so dass die Zeit für konzentriertes und kontinuierliches Arbeiten im Bereich Forschung in meiner Wahrnehmung oft zu stark eingeschränkt ist. Die Zeit, die für die Forschung bleibt, muss zu etwa gleichen Teilen in das Schreiben von Finanzierungsanträgen, Projektberichte, Publikationen und die Projektbesprechung aufgeteilt werden - ohne dass die verfügbare Zeit dafür je reicht - eine Erfahrung, die ich mit vielen Kolleginnen und Kollegen teile.

Wie entstand der Kontakt zur AFI? Welche Rolle hat die private Forschungsförderung für Sie?

Über mein Forschungsgebiet bin ich auf die AFI aufmerksam geworden und bin hier auch wiederholt mit Projektanträgen erfolgreich gewesen. Die private Forschungsförderung in Form von gemeinnützigen Vereinen und Stiftungen hat in der Forschungslandschaft einen sehr hohen Stellenwert, da die Projektförderung öffentlicher Drittmittelgeber auf nationaler und auf europäischer Ebene aus verschiedenen Gründen immer weiter eingeschränkt ist. Zum einen ist das Gebiet der Neurowissenschaften sehr divers und hochkompetitiv, zum anderen scheinen Forschungsverbünde zurzeit die größeren Erfolgsaussichten auf Förderung zu haben als die Einzelanträge. Im Bereich der Einzelförderung sind daher private Förderinitiativen sehr wichtig und in der Lage, ganz spezielle Fragestellungen gezielt zu fördern, die in der Kompetition mit dem gesamten Forschungsfeld sonst weniger berücksichtigt werden.

Prof. Dr. Carsten Culmsee von der Philipps-Universität Marburg wird von der Alzheimer Forschung Initiative e.V. mit seinem Projekt „KCa2 Kanäle als neue therapeutische Zielstrukturen in der Alzheimer-Therapie“  vom 1. November 2011 bis 31. Oktober 2013 mit 70.000 Euro gefördert.

Erfahren Sie mehr über das Forschungsvorhaben von Prof. Dr. Carsten Culmsee.

Zurück zur Übersicht