Wie SORLA Alzheimer-Eiweiße unschädlich macht

  |   Forschung

Die Alzheimer-Krankheit zeigt sich im Gehirn unter anderem durch die Bildung von toxischen Ablagerungen aus Beta-Amyloid. Diese Eiweiß-Plaques stören die Funktion von Nervenzellen und tragen so zu den Symptomen der Alzheimer-Krankheit bei.

Die Entstehung der Plaques und ihrer Vorstufen ist ein zentrales Thema in der Alzheimer-Forschung. Auch die Arbeit von Prof. Dr. Thomas E. Willnow vom Berliner Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin setzt hier an. Er wurde 2006 und 2011 von der AFI mit insgesamt 149.000 Euro unterstützt und macht jetzt mit einer viel beachteten Publikation, in deren Fokus ein Protein namens SORLA steht, von seiner Arbeit reden.

Heimbewohnerin sitzt in einem Stuhl

Ein patentes Protein schützt vor Alzheimer-Plaques

Fakt ist: SORLA blockiert die Produktion von Beta-Amyloid und hilft so, die für die Alzheimer-Krankheit charakteristischen Ablagerungen im Gehirn zu vermindern. Daher gelten hohe Spiegel des SORLA-Proteins im Gehirn als protektiv, niedrigere Mengen dagegen erhöhen das Risiko einer Alzheimer-Erkrankung.

Besonders interessant an diesen Erkenntnissen aus dem ersten der beiden AFI-geförderten Projekte von Thomas Willnow ist, dass die Menge von SORLA reguliert werden kann. So steuert ein Schutzfaktor namens BDNF (engl.: Brain-Derived Neurotrophic Factor) über die Stimulierung von SORLA die Produktion von Beta-Amyloid. Tatsächlich ist in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten die Menge an BDNF reduziert - dies führt zu geringeren Mengen an SORLA und zeigt sich in größeren Mengen von schädlichem Beta-Amyloid.

Auf der Basis dieser Ergebnisse arbeitete die Gruppe um Willnow gemeinsam mit  japanischen Kollegen weiter. Würde sich weniger Beta-Amyloid bilden, wenn sie die SORLA-Spiegel bewusst erhöhten? Diese spannende Frage konnten die Forscher im Rahmen der aktuellen Versuche erstmals beantworten. Bei Mäusen, die durch eine Genveränderung viermal mehr SORLA produzierten als normale Nager, stellten Willnow und Kollegen wesentlich weniger des fraglichen Eiweißes in den Gehirnen fest.

Genaue Mechanismen des Schutzes jetzt aufgeklärt

Nachdem die Schutzwirkung von SORLA bewiesen war, interessierten sich die Wissenschaftler dafür, wie diese genau funktioniert. Dabei konnten sie nun zeigen, dass SORLA das Beta-Amyloid bereits dann angreift, wenn es sich noch in der Zelle befindet, also bevor sich dieses zu schädlichen Verklumpungen zusammenlagern kann. SORLA transportiert das Eiweiß zu den Lysosomen, das sind Zellstrukturen, die Eiweißkörper abbauen. Hohe SORLA-Spiegel sorgen also dafür, dass bereits im Zellinneren die Menge des nervenzellschädigenden Beta-Amyloids reduziert wird.

Wichtig ist diese Erkenntnis besonders für das Verständnis einer der vier seltenen erblichen Formen der Alzheimer-Erkrankung, welche auf eine Mutation im SORLA-Gen zurückzuführen ist. Die Mutation liegt genau an der Stelle, an der SORLA normalerweise das Beta-Amyloid  zum Transport abholt. Dadurch gelingt der Abtransport nicht und in der Folge findet auch kein Abbau von Beta-Amyloid im Zellinneren statt. Es kommt zu einer erhöhten Ansammlung vom Alzheimer-Eiweiß außerhalb der Zellen mit allen uns bekannten Folgen.

Nächster Schritt: Entwicklung von Medikamenten

Den neuen Erkenntnissen Willnows um die genaue Wirkung von SORLA schließt sich die Suche nach neuen Wirkstoffen an. Welche Substanzen könnten in der Lage sein, die Produktion des schützenden SORLA-Proteins anzukurbeln? Kann der eingangs erwähnte Schutzfaktor BDNF hier weitere Antworten liefern? Die große Hoffnung der Forscher ist es, bald ein Mittel zu finden, das die Produktion des schädlichen Eiweißes bei Patienten bremsen und so das Fortschreiten der Krankheit effektiv verlangsamen kann.

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