Association of Collagen genes with Alzheimer's disease? (Folgeprojekt)

Projektdetails:

Thematik:
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Institut Pasteur de Lille, INSERM U744
Projektleiter: Dr. Jean-Charles Lambert
Laufzeit: 01. November 2007 - 31. Oktober 2008
Fördersumme: 20.000,00 Euro

Projektbeschreibung

Die Genetik der am weitesten verbreiteten spät beginnenden Formen der Alzheimer Demenz (AD) scheint hochkomplex zu sein. Zahlreiche genetische und Umweltfaktoren führen durch ihre Wirkungen und/oder ihre komplexen Interaktionen wahrscheinlich zu einer unterschiedlichen individuellen Anfälligkeit für sporadische Formen der AD.

Obwohl zur Ermittlung dieser genetischen Faktoren bereits zahlreiche Studien durchgeführt wurden, konnte bisher bei diesen sporadischen Formen nur das Apolipoprotein-E-Gen (APOE) als genetische Determinante der AD erkannt werden. Tatsächlich scheint es so, dass man sich aufgrund der üblicherweise zur Untersuchung der Genetik multifaktorialer Krankheiten angewandten klassischen Ansätze einigen Einschränkungen gegenüber sieht.

Vor diesem Hintergrund haben Dr. Jean-Charles Lambert, vom Institut Pasteur de Lille, die Hypothese aufgestellt, dass eine systematische Studie zur Genexpression in post mortem Gehirngewebe von Alzheimer-Patienten und Kontrollpersonen hilfreich bei der Auswahl der relevanten und wichtigsten Gene wäre. Daher haben Lambert und seine Gruppe hierfür ein spezielles Werkzeug auf der Grundlage der Microarray-Technologie entwickelt. Die Besonderheit dieser Arbeit besteht darin, dass die Studie auf chromosomale Regionen beschränkt wurde, von denen zuvor angenommen wurde, dass sie genetische Determinanten der Krankheit enthalten.

Die Forscher haben das Expressionsniveau von 2741 Genen im Hirngewebe von 12 Alzheimer-Patienten und 12 Kontrollpersonen gemessen. Sie haben 106 differentiell exprimierte Gene ermittelt. Zurzeit konzentrieren sie sich auf 4 Gene von Interesse, die stark differentiell exprimiert werden, und prüfen deren Einfluss auf das Alzheimer-Risiko in großen Fall-Kontrollstudien. Des Weiteren wird diese Arbeit durchgeführt, um ein möglichst umfassendes ‚Bild’ des pathologischen Geschehens sowohl in Bezug auf die Genetik als auch auf die Expression zu erhalten.

Zusammenfassend soll dieses Projekt durch Erforschung der genetischen Determinanten der AD zu einem besseren Verständnis des pathologischen Prozesses bei Alzheimer führen. Diese genetischen Faktoren könnten als neue pharmakologische Ziele dienen oder nützlich für die Diagnose sein.

Abschlussbericht

La génétique des formes les plus communes de Ia maladie d'Alzheimer (MA) apparaît complexe. A ce jour, seul le gène de l'apolipoprotéine E (APOE) est reconnu comme une déterminant génétique majeur de ces formes communes même si  des nombreuses études ont été réalises pour découvrir des nouveaux facteurs génétiques.

Nous avons postule que des gènes  différentiellement exprimés dans le tissu cérébral de malades  par rapport à celui de témoins et localises dans des régions chromosomiques reconnue d'intérêt pour la MA, étaient potentiellement des gènes  candidats pour la pathologie.

Nous nous sommes ainsi intéresses a 4 gènes:COL6A1, COL6A2, COL11A1 et COL11A2 pour lesquelles nous avons confirme que trois entre eux COL6A1, COL6A2 et COL11A1 étaient bien sous exprimes dans le tissus cérébral  pathologique. Nous avons ensuite même une analyse génétique approfondie de ces 4 gènes. Deux variations génétiques dans le gène COL11A1 se sont avères été associes faiblement au risque de développer  la MA. Cependant l‘étude des ces deux: SNP’s dans 4 études cas témoins indépendantes (1971 malades et 1547 témoins) n'a pu valider cette association.

Eu conclusion, les gènes COL6A1, COL6A2 et COL11A1sont bien sous exprimes au cours du processus physiopathologique de la MA mais ne sont pas des déterminants génétiques de la pathologie.


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