Autophagische und axonale Degeneration im Mausmodell
Projektdetails:
| Thematik: | Ursachenforschung |
|---|---|
| Förderstatus: | abgeschlossen |
| Art der Förderung: | Research |
| Institution: | Universitätsmedizin Göttingen, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie |
| Projektleitung: | PD Dr. Oliver Wirths |
| Laufzeit: | 01. November 2012 - 31. Oktober 2014 |
| Fördersumme: | 79.800,00 Euro |
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Projektbeschreibung
Hintergrund
Verklumpungen giftiger Beta-Amyloid-Proteine (auch β-Amyloid, Amyloid-beta, Aβ oder Abeta genannt) sind typisch in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten. Mittlerweile gibt es eine ganze Reihe von Hinweisen, die nahelegen, dass sich Beta-Amyloid-Proteine nicht nur außerhalb in Form von Plaques, sondern auch innerhalb der Nervenzellen ablagern.
Darüber hinaus spielen Defizite im Transport von Stoffen in den Fortsätzen von Nervenzellen, den Axonen, eine wichtige Rolle bei unterschiedlichen neurodegenerativen Krankheiten. In der gesunden Nervenzelle sorgen so genannte autophagische Prozesse für ein Gleichgewicht zwischen der Produktion neuer und dem Abbau alter Zellbestandteile. Diese Prozesse scheinen bei der Alzheimer-Krankheit gestört zu sein, das Axon der Nervenzelle wird zerstört.
Forschungsansatz
PD Dr. Oliver Wirths und seine Kollegen untersuchen im AFI-geförderten Projekt, ob und inwiefern Alzheimer-Plaques in den Nervenzellen zu den schädlichen Defiziten beim axonalen Transport beitragen.
Um den Zusammenhang zwischen Beta-Amyloid-Anhäufungen innerhalb der Nervenzellen einerseits und der Fehlregulation autophagischer Prozesse andererseits untersuchen zu können, arbeiten die Wissenschaftler mit transgenen Mäusen. Diese befinden sich in unterschiedlichen Stadien der Alzheimer-Krankheit. Bei einem Teil der Versuchstiere werden die Nervenfortsätze durch fluoreszierende Farbstoffe markiert, damit die pathologischen Prozesse unter dem Mikroskop betrachtet werden können.
Der Zusammenhang zwischen den Beta-Amyloid-Ablagerungen und dem Untergang der Axone soll zudem in entsprechenden Zellkultur-Modellen untersucht werden.
Forschungsziel
Genauere Erkenntnisse über das Zusammenspiel von Beta-Amyloid-Proteinen, dem gestörten Transport in Nervenfortsätzen und dem Untergang von Axonen, könnten den Weg zur Entwicklung therapeutischer Strategien eröffnen, die besonders in der Frühphase der Erkrankung von Bedeutung sind. Das Projekt wird von der AFI von 2012 bis 2014 mit insgesamt 79.800 Euro gefördert.
Verwendung der Fördermittel
Personal: Eine Doktorandenstelle, 58.800 Euro. Verbrauchsmaterialien: Unter anderem Tierhaltung, Materialien zur Genotypisierung, Antikörper, Membranen, Nachweisreagenzien, Röntgenfilme und Glasträger, 19.500 Euro. Reisekosten: Teilnahme an der International Conference on Alzheimer's Disease (ICAD) 2013, 1.500 Euro.
Abschlussbericht
Durch Kreuzung verschiedener genetisch veränderter Mäuse wurden Mäuse gezüchtet, mit denen die Wissenschaftler das Zusammenspiel von Beta-Amyloid und Tau besser untersuchen können. Neben der bekannten Ansammlung von Beta-Amyloid außerhalb der Zelle in Form von Plaques, wurden deutliche Ansammlungen von Beta-Amyloid innerhalb der Nervenzellen und den zugehörigen Fortsätzen gefunden. Dies lässt darauf schließen, dass Beta-Amyloid-Proteine in Axonen transportiert werden und somit zu einer Degeneration der Fortsätze beitragen können. Darüber hinaus wurden diffuse Beta-Amyloid Ansammlungen außerhalb der Zelle und in der Nähe axonaler Schwellungen gefunden. Das deutet darauf hin, dass Beta-Amyloid-Proteine aus diesen Schwellungen freigesetzt werden und somit gegebenenfalls zur Plaque-Bildung beitragen können.
Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts
Weissmanna, R., Hüttenrauch, M., Kacprowski, T., Bouter, Y., Pradier, L., Bayer, T. A., Kuss, A. W. and Wirths O. (2015). Gene Expression Profiling in the APP/PS1KI Mouse Model of Familial Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer’s Disease, 50 (2): 397-409.
Hüttenrauch, M., Baches, S., Gerth, J., Bayer, T. A., Weggen, S., and Wirths, O. (2015). Neprilysin Deficiency Alters the Neuropathological and Behavioral Phenotype in the 5XFAD Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer’s Disease, (44) 1291–1302.
Christensen, D.Z., Huettenrauch, M., Mitkovski, M., Pradier, L., Wirths, O. (2014). Axonal degeneration in an Alzheimer mouse model is PS1 gene dose dependent and linked to intraneuronal Aβ accumulation. Frontiers in Aging Neuroscience, 6:139.
Härtig, W., Saul, A., Kacza, J., Grosche, J., Goldhammer, S., Michalski, D., Wirths, O. (2014). Immunolesion-induced loss of cholinergic projection neurones promotes β-amyloidosis and tau hyperphosphorylation in the hippocampus of triple-transgenic mice. Neuropathology and Applied Neurobiology, 40(2):106-20.
Saul, A., Sprenger, F., Bayer, T.A., Wirths, O. (2013). Accelerated tau pathology with synaptic and neuronal loss in a novel triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiology of Aging, 34(11):2564-73.
Steckbrief:
PD Dr. Oliver Wirths
1974
2000
Waldbröl
verheiratet, 2 Töchter
Hobbys:
Fotografie, Lesen
