Das Enzym Sirtuin 2 und die Alzheimer-Krankheit

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Universität Bayreuth, Lehrstuhl Biochemie, AG Strukturbiologie
Projektleiter: Prof. Dr. Clemens Steegborn
Laufzeit: 01. November 2014 - 31. Oktober 2016
Fördersumme: 77.800,00 Euro
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Projektbeschreibung

Sirtuine sind Enzyme, die bei Alterungsprozessen und Alterserkrankungen eine Rolle spielen. Prof. Clemens Steegborn  möchte in diesem Grundlagenforschungsprojekt Proteine identifizieren, die durch Sirtuin gesteuert werden und zur Alzheimer-Krankheit beitragen. Auch sollen Sirtuin-Hemmstoffe für die Alzheimer-Therapie entwickelt werden.

Hintergrund

Umweltfaktoren, Gene und physiologische Fehlfunktionen tragen zur Entstehung der Alzheimer-Krankheit bei. Auf molekularer Ebene zeigen sich im Gehirn Ablagerungen von Beta-Amyloid Eiweißen und Veränderungen des Tau-Proteins, die ihrerseits mit anderen molekularen Prozessen zusammenspielen.

So reguliert das Tau-Protein die Zell-Skelette (Mikrotubuli), welche die Nervenzellen stabilisieren und verantwortlich für den Transport von Stoffen in ihrem Inneren sind. Die besagten Sirtuine wiederum sind Enzyme, die chemische Markierungen von anderen Proteinen entfernen und dadurch deren Funktion regulieren. So steuern sie unter anderem Stressreaktionen und spielen bei Alterungsprozessen eine Rolle.

Forschungsansatz

Das Sirtuin Sirt2 reguliert Nervenzellfunktionen und ist ein aussichtsreiches Zielmolekül für die Alzheimer-Therapie. Eine Genmutation dieses Enzyms scheint mit der Alzheimer-Erkrankung in Verbindung zu stehen. Sirt2 kann das Microtubuli-Skelettsystem verändern, doch welche Moleküle es genau reguliert und wie diese dann zur Alzheimer-Krankheit beitragen, ist nicht bekannt.

Ebenfalls interessant: Wenn Sirt2 im Tiermodell durch Wirkstoffe gehemmt wird, zeigen sich nervenzellschützende Effekte, zudem können mit Alzheimer in Verbindung stehende Wahrnehmungsstörungen abgeschwächt werden.

Forschungsziel

Im Rahmen der Untersuchungen sollen Sirt2-regulierte Proteine identifiziert werden, die zur Entstehung der Alzheimer-Krankheit beitragen. Auch sollen verbesserte Sirt2 Hemmstoffe entwickelt werden. Diese sollen die molekulare Basis der Erkrankung weiter erhellen und eine Grundlage bilden für die zukünftige Entwicklung Sirt2-gerichteter Therapien der Alzheimer-Krankheit.

Verwendung der Fördermittel

60.000 Euro sind für Personal veranschlagt, 16.500 Euro sollen in Laborbedarf und Verbrauchsmaterialien wie Zellkulturen, Reagenzien, Antikörper oder Proteasen fließen. 1.300 Euro sollen Reisekosten decken.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des Projekts

Gertz, M., Steegborn, C. 2016. Using mitochondrial sirtuins as drug targets: disease implications and available compounds. Cellular and Molecular Life Sciences (73), 2821-2998.

Quinti, L., Casale, M., Moniot, S., Pais, T. F., Van Kenegan, M. J., Kaltenbach, L. S., Pallos, J., Lim, R. G., Naidu, S. D., Runne, H., Meisel, L., Rauf, N. A., Leyfer, D., Maxwell, M. M., Saiah, E., Landers, J. E., Luthi-Carter, R., Abagyan, R., Dunkova-Kostova, A. T., Steegborn, C., Marsh, J. L., Lo, D. D., Thompson, L. M., Kazantsev, A. G. 2016. SIRT2- and NRF2-Targeting Thiazole-Containing Compound with Therapeutic Activity in Huntington’s Disease Models. Cell Chemical Biology (23), 849-861.

Suenkel, B., Steegborn, C. 2016. Recombinant Preparation, Biochemical Analysis, and Structure Determination of Sirtuin Family Histone/Protein Deacylases. Methods in Enzymology (573), 183-208.

Moniot, S., Forgione, M., Lucidi, A., Hailu, G. S., Nebbioso, A., Carafa, V., Baratta, F., Altucci, L., Giacché, N., Passeri, D., Pellicciari, R., Mai, A., Steegborn, C., Rotili, D. 2017. Development of 1,2,4-Oxadiazoles as Potent and Selective Inhibitors of the Human Deacetylase Sirtuin 2: Structure−Activity Relationship, X‑ray Crystal Structure, and Anticancer Activity. Journal of Medicinal Chemistry.

De Oliveira, R. M., Miranda, H. V., Francelle, L., Pinho, R., Szegö, E. M., Martinho, R., Munari, F., Lázaro, D. F., Moniot, S., Guerreiro, P., Fonseca, L., Marijanovic, Z., Antas, P., Gerhardt, E., Enguita, F. J., Fauvet, B., Penque, D., Pais, T. F., Tong, Q., Becker, S., Kügler, S., Lashuel, H. A., Steegborn, C., Zweckstetter, M., Outeiro, T. F. 2017. The mechanism of sirtuin 2-mediated exacerbation of alpha-synuclein toxicity in models of Parkinson disease. PLOS Biology (15), e2000374.

Quinti, L., Naidu, S. D., Träger, U., Chen, X., Kegel-Gleason, K., Llères, D., Connolly, C., Chopra, V., Low, C., Moniot, S., Sapp, E., Tousley, A. R., Vodicka, P., Van Kanegan, M. J., Kaltenbach, L. S., Crawford, L. A., Fuszard, M., Higgins, M., Miller, J. R. C., Farmer, R. E., Potluri, V., Samajdar, S., Meisel, L., Zhang, N., Snyder, A., Stein, R., Hersch, S. M., Ellerby, L. M., Weerapana, E., Schwarzschild, M. A., Steegborn, C., Leavitt, B. R., Degterev, A., Tabrizi, S. J., Lo, D. C., DiFiglia, M., Thompson, L. M., Dinkova-Kostova, A. T., Kazantsev, A. G. (2017). KEAP1-modifying small molecule reveals muted NRF2 signaling responses in neural stem cells from Huntington’s disease patients. PNAS.

Sundriyal, S., Moniot, S., Mahmud, Z., Yao, S., Di Fruscia, P., Reynolds, C. R., Dexter, D. T., Sternberg, M. J. E., Lam, E. W.-F., Steegborn, C., Fuchter, M. J. 2017. Thienopyrimidinone Based Sirtuin‑2 (SIRT2)-Selective Inhibitors Bind in the Ligand Induced Selectivity Pocket. Journal of Medicinal Chemistry (60), 1928-1945.


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