Das Enzym Sirtuin 2 und die Alzheimer-Krankheit
Projektdetails:
| Thematik: | Ursachenforschung |
|---|---|
| Förderstatus: | abgeschlossen |
| Art der Förderung: | Research |
| Institution: | Universität Bayreuth, Lehrstuhl Biochemie, AG Strukturbiologie |
| Projektleitung: | Prof. Dr. Clemens Steegborn |
| Laufzeit: | 01. November 2014 - 31. Oktober 2016 |
| Fördersumme: | 77.800,00 Euro |
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Projektbeschreibung
Sirtuine sind Enzyme, die bei Alterungsprozessen und Alterserkrankungen eine Rolle spielen. Prof. Clemens Steegborn möchte in diesem Grundlagenforschungsprojekt Proteine identifizieren, die durch Sirtuin gesteuert werden und zur Alzheimer-Krankheit beitragen. Auch sollen Sirtuin-Hemmstoffe für die Alzheimer-Therapie entwickelt werden.
Hintergrund
Umweltfaktoren, Gene und physiologische Fehlfunktionen tragen zur Entstehung der Alzheimer-Krankheit bei. Auf molekularer Ebene zeigen sich im Gehirn Ablagerungen von Beta-Amyloid Proteinen und Veränderungen des Tau-Proteins, die ihrerseits mit anderen molekularen Prozessen zusammenspielen.
So reguliert das Tau-Protein die Zell-Skelette (Mikrotubuli), welche die Nervenzellen stabilisieren und verantwortlich für den Transport von Stoffen in ihrem Inneren sind. Die besagten Sirtuine wiederum sind Enzyme, die chemische Markierungen von anderen Proteinen entfernen und dadurch deren Funktion regulieren. So steuern sie unter anderem Stressreaktionen und spielen bei Alterungsprozessen eine Rolle.
Forschungsansatz
Das Sirtuin Sirt2 reguliert Nervenzellfunktionen und ist ein aussichtsreiches Zielmolekül für die Alzheimer-Therapie. Eine Genmutation dieses Enzyms scheint mit der Alzheimer-Erkrankung in Verbindung zu stehen. Sirt2 kann das Microtubuli-Skelettsystem verändern, doch welche Moleküle es genau reguliert und wie diese dann zur Alzheimer-Krankheit beitragen, ist nicht bekannt.
Ebenfalls interessant: Wenn Sirt2 im Tiermodell durch Wirkstoffe gehemmt wird, zeigen sich nervenzellschützende Effekte, zudem können mit Alzheimer in Verbindung stehende Wahrnehmungsstörungen abgeschwächt werden.
Forschungsziel
Im Rahmen der Untersuchungen sollen Sirt2-regulierte Proteine identifiziert werden, die zur Entstehung der Alzheimer-Krankheit beitragen. Auch sollen verbesserte Sirt2 Hemmstoffe entwickelt werden. Diese sollen die molekulare Basis der Erkrankung weiter erhellen und eine Grundlage bilden für die zukünftige Entwicklung Sirt2-gerichteter Therapien der Alzheimer-Krankheit.
Abschlussbericht
Was konnte Prof. Dr. Steegborn herausfinden?
Prof. Steegborn und seine Forschungsgruppe konnten ein Protein identifizieren, welches von Sirt2 reguliert wird und dessen Rolle bei der Alzheimer-Krankheit bekannt ist. Es zeigte sich, dass Sirt2 die Giftigkeit dieses Proteins verstärken kann. Für ein weiteres vermutetes Sirt2-reguliertes Protein gab es ein überraschendes Ergebnis: Dieses Protein wird nicht durch Sirt2 gesteuert, sondern es reguliert genau andersherum die Aktivität von Sirt2. Dieses interessante Ergebnis liefert neuartige Ansatzpunkte zur Entwicklung von Sirt2-gerichteter Therapien bei der Alzheimer-Krankheit. Im nächsten Schritt konnten mittels Strukturanalyse und Aktivitätstests verschiedene Sirt2-Hemmer entwickelt werden. Die gewonnen Substanzen hemmen Sirt2 mit hoher Wirkstärke. Erste Versuche in Zellkulturen zeigten bereist vielversprechende Effekte.
Wie geht es jetzt weiter?
Diese Ergebnisse bestätigen den Ansatz, den Sirt2-Hemmer als mögliche Alzheimer-Therapie bieten. Die entdeckten Sirt2-Hemmer werden weiterhin intensiv getestet, zum Teil auch in Sirt2-Hemmer-Projekten von Kollaborationspartnern.
Wofür wurden die Fördermittel verwendet?
60.000 Euro wurden für Personalkosten verwendet, 16.500 Euro flossen in Laborbedarf und Verbrauchsmaterialien wie Zellkulturen, Reagenzien, Antikörper oder Proteasen. 1.300 Euro haben die Reisekosten gedeckt.
Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des Projekts
Gertz, M., Steegborn, C. 2016. Using mitochondrial sirtuins as drug targets: disease implications and available compounds. Cellular and Molecular Life Sciences (73), 2821-2998.
Quinti, L., Casale, M., Moniot, S., Pais, T. F., Van Kenegan, M. J., Kaltenbach, L. S., Pallos, J., Lim, R. G., Naidu, S. D., Runne, H., Meisel, L., Rauf, N. A., Leyfer, D., Maxwell, M. M., Saiah, E., Landers, J. E., Luthi-Carter, R., Abagyan, R., Dunkova-Kostova, A. T., Steegborn, C., Marsh, J. L., Lo, D. D., Thompson, L. M., Kazantsev, A. G. 2016. SIRT2- and NRF2-Targeting Thiazole-Containing Compound with Therapeutic Activity in Huntington’s Disease Models. Cell Chemical Biology (23), 849-861.
Suenkel, B., Steegborn, C. 2016. Recombinant Preparation, Biochemical Analysis, and Structure Determination of Sirtuin Family Histone/Protein Deacylases. Methods in Enzymology (573), 183-208.
Moniot, S., Forgione, M., Lucidi, A., Hailu, G. S., Nebbioso, A., Carafa, V., Baratta, F., Altucci, L., Giacché, N., Passeri, D., Pellicciari, R., Mai, A., Steegborn, C., Rotili, D. 2017. Development of 1,2,4-Oxadiazoles as Potent and Selective Inhibitors of the Human Deacetylase Sirtuin 2: Structure−Activity Relationship, X‑ray Crystal Structure, and Anticancer Activity. Journal of Medicinal Chemistry.
De Oliveira, R. M., Miranda, H. V., Francelle, L., Pinho, R., Szegö, E. M., Martinho, R., Munari, F., Lázaro, D. F., Moniot, S., Guerreiro, P., Fonseca, L., Marijanovic, Z., Antas, P., Gerhardt, E., Enguita, F. J., Fauvet, B., Penque, D., Pais, T. F., Tong, Q., Becker, S., Kügler, S., Lashuel, H. A., Steegborn, C., Zweckstetter, M., Outeiro, T. F. 2017. The mechanism of sirtuin 2-mediated exacerbation of alpha-synuclein toxicity in models of Parkinson disease. PLOS Biology (15), e2000374.
Quinti, L., Naidu, S. D., Träger, U., Chen, X., Kegel-Gleason, K., Llères, D., Connolly, C., Chopra, V., Low, C., Moniot, S., Sapp, E., Tousley, A. R., Vodicka, P., Van Kanegan, M. J., Kaltenbach, L. S., Crawford, L. A., Fuszard, M., Higgins, M., Miller, J. R. C., Farmer, R. E., Potluri, V., Samajdar, S., Meisel, L., Zhang, N., Snyder, A., Stein, R., Hersch, S. M., Ellerby, L. M., Weerapana, E., Schwarzschild, M. A., Steegborn, C., Leavitt, B. R., Degterev, A., Tabrizi, S. J., Lo, D. C., DiFiglia, M., Thompson, L. M., Dinkova-Kostova, A. T., Kazantsev, A. G. (2017). KEAP1-modifying small molecule reveals muted NRF2 signaling responses in neural stem cells from Huntington’s disease patients. PNAS.
Sundriyal, S., Moniot, S., Mahmud, Z., Yao, S., Di Fruscia, P., Reynolds, C. R., Dexter, D. T., Sternberg, M. J. E., Lam, E. W.-F., Steegborn, C., Fuchter, M. J. 2017. Thienopyrimidinone Based Sirtuin‑2 (SIRT2)-Selective Inhibitors Bind in the Ligand Induced Selectivity Pocket. Journal of Medicinal Chemistry (60), 1928-1945.
