Die physiologische Rolle von APP bei der Neuroprotektion

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Universitätsklinik Frankfurt, Abteilung Experimentelle Neurochirurgie
Projektleiter: PD Dr. Donat Kögel
Laufzeit: 01. November 2007 - 31. Oktober 2009
Fördersumme: 80.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Das b-Amyloid Vorläufer Protein (Amyloid Precursor Protein, APP) spielt in der Pathophysiologie der Alzheimer-Demenz (AD) eine zentrale Rolle. APP wird in der Regel durch das Enzym α-Sekretase ge­spalten, doch führen Störungen im Metabolismus von APP zu einer verstärkten Bil­dung von Aβ-Peptiden, den Hauptbestandteilen der senilen Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten. Die normale, physiologische Rolle des APP-Gens ist jedoch zurzeit noch weitgehend unklar.

Frühere Studien der Arbeitsgruppe von Dr. Donat Kögel, Universitätsklinik Frankfurt, legen die Vermutung nahe, dass APP, indem es zellschädigenden Stimuli entgegenwirkt, im Gehirn eine starke neuroprotektive Wirkung entfaltet. Kögel und seine Mitarbeiter stellen die Hypothese auf, dass der Verlust der physiologischen Funktion von APP (Schutz vor dem Nervenzelltod) bei der Entwicklung der AD von grundlegender Bedeutung ist. In diesem Projekt wird die physiologische Rolle von APP bei der Modulation verschiedener Stress-Signalwege erforscht, die in engem Zusammenhang mit dem Nervenzelltod bei der AD stehen.

Da es immer mehr Hinweise darauf gibt, dass Veränderungen in der Beweglichkeit der Zellmembran (Membranfluidität) eine Schlüsselrolle im APP-Metabolismus zukommt, sollen Modulatoren der Membranfluidität (langkettige Omega-3-Fettsäuren, Statine) und die Wirkung dieser Verbindungen auf die α-Sekretase-Aktivität, die Stress-Signaltransduktion und den Nervenzelltod untersucht werden. Diese Untersuchungen werden bedeutsame neue Einblicke in die physiologische Rolle von APP und in die Mechanismen, die der neuroprotektiven Wirkung von Modulatoren der Membranfluidität zugrunde ­liegen, geben.

Abschlussbericht

The beta-Amyloid Precursor Protein (APP) plays a central role in the death of nerve cells in Alzheimer's disease (AD). Altered cleavage of APP leads to an increased formation of Abeta peptides, the major constituent of senile plaques in the brain of Alzheimer patients.

However, the normal role of APP in the central nervous system of healthy individuals is currently not understood. Increased neurotoxic stress is associated with brain aging and previous studies from our lab suggest that by inhibiting neurotoxic stress signals, APP can protect nerve cells from their demise. A decrease in the fluidity of neuronal membranes is also critically implicated in brain aging and neurodegeneration.

We investigated the role of the omega 3 fatty acid docosahexaenoic acid (DHA) in modulation of membrane fluidity, APP metabolism and protection from cytotoxic stress in cell culture models. Our obtained data suggest that  omega 3 fatty acids can maintain and restore physiological membrane properties which are required for the neuroprotective function of APP.

Enhancing the beneficial cleavage pathway of APP via physiological modulators of membrane fluidity appears to be a promising strategy for the prevention and treatment of AD.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Copanaki, E., Chang, S., Vlachos, A., Tschäpe, J.A., Müller, U.C., Kögel, D., Deller T. (2010). sAPPalpha antagonizes dendritic degeneration and neuron death triggered by proteasomal stress. Molecular and Cellular Neuroscience, 44(4):386-393.

Eckert, G.P., Chang, S., Eckmann, J., Copanaki, E., Hagl, S., Hener, U., Müller, W.E., Kögel, D. (2010). Liposome-incorporated DHA increases neuronal survival by enhancing non-amyloidogenic APP processing. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, 1808(1):236-43.

Peters, I., Igbavboa, U., Schütt, T., Haidari, S., Hartig, U., Rosello, X., Böttner, S., Copanaki, E., Deller, T., Kögel, D., Wood, W. G., Müller, W. E., and Eckert, G. P. (2009). The interaction of beta-amyloid protein with cellular membranes stimulates its own production. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, 1788(5):964-972.


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