Die Rolle von AICD bei der Transkription und Ca2+-Homöostase im ER

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Universität Frankfurt, Experimentelle Neurochirurgie
Projektleiter: Dr. Donat Kögel
Laufzeit: 01. November 2003 - 31. Oktober 2005
Fördersumme: 59.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Kalzium spielt eine zentrale Rolle bei einer Vielzahl von Signalübertragungsvorgängen in der Zelle, die von der Muskelkontraktion bis zum Zelltod reichen. Es gibt zunehmende Hinweise, dass die Degeneration von Nervenzellen bei der Alzheimer-Demenz (AD) in einem ursächlichen Zusammenhang mit Störungen des Kalziumspiegels im endoplasmatischen Retikulum (ER), einem als Kalziumspeicher dienenden intrazellulären Kompartiment, steht.

In Studien zu erblichen Formen der AD wurde eine Beteiligung von Presenilinen und dem Amyloid Precursor Protein (APP) an diesem Geschehen aufgezeigt. Durch den APP-Metabolismus, in den Preseniline involviert sind, kann ein kleines Fragment namens "APP Intracellular Domain" (AICD) entstehen. Es gibt inzwischen Beweise dafür, dass AICD eine zentrale Rolle bei der AD spielt. In dieser Studie will Dr. Donat Kögel, Universität Frankfurt, die komplexen Zusammenhänge zwischen Veränderungen im APP-Metabolismus, AICD, der Aktivierung von Genen, die den Kalziumgehalt des ER regulieren, und dem durch Kalzium ausgelösten neuronalen Zelltod erforschen.

Mit diesen Daten will die Gruppe von Dr. Kögel neue Einblicke in die Pathophysio­logie der AD gewinnen und das therapeutische Potenzial von β- und ץ-Sekretase-Inhibitoren bewerten. Darüber hinaus sollen die Forschungsarbeiten dazu dienen, neue therapeutische Zielmoleküle für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit aufzuzeigen.

Abschlussbericht

Calcium plays a fundamental role for the biological activity of nerve cells and there is growing evidence that degeneration of nerve cells in Alzheimer’s disease is causally related to disturbations in Ca2+ homeostasis. Studies on inherited forms of Alzheimer’s disease (familial Alzheimer’s disease) have indicated a role of presenilins and APP (Amyloid Precursor Protein) in this process.

Metabolic processing of APP, which involves presenilins, can result in the release of a small fragment which is called AICD (APP intracellular domain). There is emerging evidence that AICD plays a pivotal role in Alzheimer’s disease. At least two metabolic products of APP, AICD and sAPPalpha have been implicated in the regulation of gene activity and the major aim of this project was to correlate both APP-dependent gene regulation and disruption of calcium homeostasis with the molecular mechanisms leading to neuronal cell death in AD.

Our data obtained demonstrate that both APP and AICD can significantly increase cell death after depletion of Ca2+  from intracellular stores. Further analyses revealed that APP induced elevated cytoplasmic Ca2+ levels and enhanced activation of the cell death-inducing gene CHOP after ER Ca2+ store depletion. Interestingly, CHOP has recently emerged as a pivotal regulator of neuronal apoptosis in acute and chronic CNS diseases, including Alzheimer’s disease, and might present an attractive target for therapeutic intervention.

Our experiments also revealed that APP led to potent repression of the JNK signalling pathway, which is a central cellular stress response pathway and has been shown to be of fundamental importance for neuronal cell death. It can be activated by a large variety of stresses, such as lack of oxygen and glucose and toxic agents such as heavy metals, but also by amyloid peptides. This part of our studies implies an important physiological role of APP in the control of detrimental stress signalling in response to cytotoxic stress, and suggests that the loss of this physiological function could be of great importance for aberrant gene regulation and the origin of Alzheimer’s disease. Inhibition of the JNK signalling pathway by pharmacological intervention might be a promising therapeutic approach for the treatment of AD in the future. 

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Copanaki, E., Schürmann, T., Eckert, A., Leuner, K., Müller, W. E., Prehn, J. H., and Kögel, D. (2007). The amyloid precursor protein potentiates chop induction and cell death in response to er ca2+ depletion. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, 1773(2):157-165.

Müller, T., Concannon, C.G., Ward, M.W., Kögel, D., Prehn, J.H., Egensperger, R. (2007). Modulation of gene expression and cytoskeletal dynamics by the APP intracellular domain (AICD). Molecular and Cellular Biology, 18(1):201-10.

Kögel, D., Schomburg, R., Copanaki, K., Prehn, J.H.M. (2005). Regulation of Gene Expression by the Amyloid Precursor Protein: Inhibition of the JNK/c-Jun Pathway. Cell Death Differ.,12:1-9.


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