GSK3- und Cdk5-Hemmung als therapeutisches Mittel gegen Neurodegeneration

Projektdetails:

Thematik: Klinische Forschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Universität Leipzig, Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung, Abteilung Neuroanatomie
Projektleiter: Dr. Max Holzer
Laufzeit: 01. November 2006 - 30. Oktober 2008
Fördersumme: 80.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Die kontinuierliche Ansammlung von hyperphosphoryliertem Tau-Protein in Form von Tau-Fibrillen in den Hirnzellen ist die Hauptursache für die neuronale Degeneration bei Tauopathien wie der FTDP-17, der Alzheimer-Krankheit und des Morbus Pick. Diese bisher unheilbaren Krankheiten beeinträchtigen die Lebensqualität der älteren Bevölkerung erheblich und stellen eine enorme sozioökonomische Belastung für die Gesellschaft dar.

Die Fibrillenbildung bei diesen Erkrankungen wird durch die Hyperphosphorylierung von Tau-Protein bedingt. An der Tau-Hyperphosphorylierung sind die Enzyme Glykogen-Synthase-Kinase-3 und p25/Cdk5 beteiligt. Eine Verminderung der Aktivität dieser beiden Kinasen führt zu einer Verringerung der neurobrillären Degeneration. Die handelsüblichen GSK3b- und Cdk5-Kinaseinhibitoren sind jedoch für die Erforschung dieses entscheidenden Vorgangs nicht spezifisch genug.

Dr. Max Holzer vom Paul-Flechsig-Institut der Universität Leipzig und Dr. Andreas Hilgeroth der Universität Halle-Wittenberg arbeiten an der Entwicklung von neuen funktionalisierten 1-aza-9-Oxafluorenen als hochselektive Inhibitoren für GSK3b und p25/Cdk5. Dr. Holzer und seine Gruppe wollen die Wirkung dieser beiden Leitsubstanzen auf die neurofibrilläre Degeneration, die Astrozytose (krankhafte Vermehrung der in Gehirn vorkommenden Astrozyten-Zellen) und die Entwicklung des räumlichen Gedächtnisses untersuchen. Dabei verwenden sie transgene Mäuse als Testsystem.

Abschlussbericht

Blocking tau hyperphosphorylation is a direct approach to abolish tau aggregation and to erase the cause of cellular toxicity. The present project will, thus, provide mechanistic insights about the role of GSk3 and cdk5 for tau aggregation and may provide the basis for an innovative medical intervention in AD extending or maximizing the patient’s quality of life. Starting with the described lead substances we have generated new inhibitors with increased specificity and potency using molecular modeling. These substances are characterized by low toxicity and membrane permeability and have been shown to improve inhibition of tau phosphorylation in a cell culture model. Transferring these results into an in vivo model is the next task.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Rogowski, K., van Dijk, J., Magiera, M.M., Bosc, C., Deloulme, J.C., Bosson, A., Peris, L., Gold, N.D., Lacroix, B., Grau, M.B., Bec, N., Larroque, C., Desagher, S., Holzer, M., Andrieux, A., Moutin, M.J., Janke, C. (2010). A family of protein-deglutamylating enzymes associated with neurodegeneration. Cell, 143(4):564-78.

Voigt, B., Krug, M., Schachtele, C., Totzke, F., Hilgeroth, A. (2008). Probing novel 1-aza-9-oxafluorenes as selective GSK-3beta inhibitors. Chemmedchem, 3(1):120-6.


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