Pathophysiologische Rolle von angeborenen Immunrezeptoren bei der Alzheimer-Krankheit
Projektdetails:
| Thematik: | Ursachenforschung |
|---|---|
| Förderstatus: | abgeschlossen |
| Art der Förderung: | Research |
| Institution: | Universität des Saarlandes, Neurologie |
| Projektleitung: | Dr. Alex Liu |
| Laufzeit: | 01. November 2008 - 31. Oktober 2010 |
| Fördersumme: | 67.608,00 Euro |
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Projektbeschreibung
Die Alzheimer-Deenz (AD) ist die Hauptursache für den Gedächtnisverlust bei älteren Menschen. Typisch für AD sind Ablagerungen im Gehirn, in Form von Plaques, die vor allem das Amyloid-ß-Peptid (Aß) enthalten. Dieses Peptid führt in aggregierter Form zu einer Nervenzellschädigung, welche unter anderem durch eine Entzündungsreaktion bedingt ist. Ungeklärt ist, wie diese Entzündung durch Aβ ausgelöst wird und welche Rolle sie bei der Entstehung und dem Fortschreiten der AD spielt.
Dr. Alex (Yang) Liu von der Universität des Saarlandes, postuliert, dass Rezeptoren der angeborenen Immunität bei der Entwicklung der AD eine wichtige Rolle spielen. Er konnte bereits nachweisen, dass einige dieser Rezeptoren, wie z. B. CD14 und TLR4, an der Aß-vermittelten Entzündung beteiligt sind. Dieser Rezeptorfamilie ist im Alter und bei AD-Patienten in hoher Zahl auf den wichtigsten Entzündungszellen im Gehirn, den Mikroglia, vorhanden. Daher will er nun für alle bekannten Mitglieder dieser Rezeptorfamilie systematisch prüfen, ob sie an Aβ binden und welche Funktion sie bei Aß-induzierten Entzündungsprozessen haben. Schließlich soll im Mausmodell ihre Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit untersucht werden. Das Ergebnis dieses Projekts könnte das Verständnis über die Ursachen der AD verbessern und neuartige Therapiemöglichkeiten der Alzheimer-Erkrankung erschließen.
Abschlussbericht
Die Alzheimer Erkrankung (AD), die zentrale Form der Demenz bei älteren Menschen, ist charakterisiert durch eine Ablagerung von neurotoxischem Amyloid-beta Peptid (Aß) im Gehirn. Um diese Aß-Plaques herum befinden sich geschädigte Neuronen und aktivierte Mikroglia.
Die Mikroglia tragen zum neuronalen Tod durch Freisetzung von entzündlichen Mediatoren bei, beschützen sie aber gleichzeitig auch durch ihre Fähigkeit der Aufnahme (Phagozytose) von Aß.
In dieser Studie haben wir herausgefunden, dass ein Rezeptor der „Angeborenen Immunität“, das TLR2, direkt an das Aß bindet und eine mikrogliäre entzündliche Aktivierung auslöst. MyD88, ein zentrales Signalmolekül der Angeborenen Immunität ist hierbei notwendig zum Übermitteln der entzündlichen Informationen vom TLR2 zum Zellkern. Das Fehlen von TLR2 oder MyD88 verringert die schädliche Neuroinflammation im Tiermodell der Alzheimer Krankheit, stört jedoch nicht den nützlichen Effekt der Mikrogliazellen, Aß zu phagozytieren.
Interessanterweise reduzierte die TLR2- oder MyD88-Defizienz in Mikrogliazellen, die Aß-Last, was die neuronale Schädigung verminderte, sowie kognitive Funktionen bei „Alzheimer Mäusen“ verbesserte. Somit führt unsere Studie zu einem besseren Verständnis der AD Pathogenese und zeigt neue molekulare Ziele für die Alzheimer Therapie auf.
Publikationen auf Basis des geförderten Projekts
Liu, Y., Liu, X., Hao, W., Decker, Y., Schomburg, R., Fülöp, L., Pasparakis, M., Menger, M.D., Fassbender, K. (2014). IKKβ deficiency in myeloid cells ameliorates Alzheimer's disease-related symptoms and pathology. The Journal of Neuroscience, 34(39):12982-99.
Hao, W., Liu, Y., Liu, S., Walter, S., Grimm, M.O., Kiliaan, A.J., Penke, B., Hartmann, T., Rübe, C.E., Menger, M.D., Fassbender, K. (2011). Myeloid differentiation factor 88-deficient bone marrow cells improve Alzheimer's disease-related symptoms and pathology. Brain, 134:278-92.
