Proteomik in der Alzheimer-Demenz

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Ruhr-Universität Bochum Medizinisches Proteom-Center, Netherlands Institute for Brain Research, Amsterdam
Projektleiter: Prof. Dr. Katrin Marcus / Dr. Fred van Leeuwen
Laufzeit: 01. November 2004 - 31. Oktober 2006
Fördersumme: 25.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Um Möglichkeiten für die Behandlung der Alzheimer-Demenz (AD) oder zumin­dest eine Linderung ihrer Symptome bzw. eventuelle Möglichkeiten zur Frühdiagnose zu finden, arbeiten Dr. Katrin Marcus, Ruhr-Uni­versität Bochum, und Dr. Fred van Leeuwen, Universität Amsterdam, mit transgenen Mäusen. Die meisten transgenen Mauslinien wurden für seltene, durch  Mutationen verursachte AD-Formen entwickelt, die häufigste Form der AD tritt jedoch sporadisch auf und hierfür sind geeignetere Mausmodelle erforderlich.

1998 entdeckte van  Leeuwen eine neue Mutation. Durch einen mole­kularen Lesefehler entstehen mutierte Proteine – Ubiquitin +1 und Amyloid Precursor Protein +1 (UBB+1 und APP+1) –, bei denen jeweils eine Aminosäure fehlt. Wenn die mutierten Proteine nicht erfolgreich abgebaut werden, lagern sie sich im Hirn ab: Allen neuropathologischen Aggregaten gemeinsam ist die Anwesenheit von Ubiquitin bzw. von ubiquitinylierten Proteinen in den Aggregaten. Ubiquitin dient vor allem zur Markierung anomaler Proteine, die durch das so genannte Proteasom erkannt und abgebaut werden. Die Forscher haben vor Kurzem nachgewiesen, dass UBB+1 das Proteasom hemmen kann, was zum Absterben der Neuronen führt. Ihr Ansatz wurde auch von anderen Gruppen aufgegriffen, und kürzlich wurde postuliert, dass UBB+1 bei der Vermittlung der Amyloid-β-Neurotoxizität eine Rolle spielt. Die Entdeckung des UBB+1 wird als großer Schritt auf dem Weg zum Verständnis der AD angesehen.

Die jetzt verfügbare UBB+1-transgene Mauslinie ist ein äußerst wertvolles Hilfsmittel für die weitere Erforschung der AD. In diesem Projekt wollen Marcus und van Leeuwen über einen proteomischen Ansatz die Folgewirkungen des UBB+1-Proteins aufklären und die  an transgenen Mäuse ermittelten Daten mit menschlichem, postmortal entnommenem Gehirnmaterial vergleichen. Sie wollen Proteine finden, die aufgrund der transgenen vermehrten Produktion des UBB+1-Proteins an der komplexen Entwicklung der AD beteiligt sind.

Abschlussbericht

In collaboration with Prof. Dr. van Leeuwen, Netherlands Institute for Brain Research (NIBR), Amsterdam we are searching for protein candidates that are involved in the pathomechanims of Alzheimer’s disease. At the NIBR a frameshift mutant of ubiquitin (UBB+1) was identified to be a reporter for a dysfunction of the proteasome contributing to the neuropathogenesis of AD or other tauopathies. The presence of ubiquitin and ubiquitinated proteins in the proteasome indicate a dysfunction of the proteasome leading to inhibited protein degradation and increased aggregation. To further understand the downstream events associated with the appearance of UBB+1 we have analyzed the cortices of a novel transgenic mouse model (different age stages: 3, 6, 9, 22 months) expressing UBB+1 at high levels in the cortex. A special focus is set on the detection of phosphorylated, ubiquitinated and oxidized proteins.

So far the studies of age 6 and 22 months are completed and the remaining samples are still under investigation. Over 20 different proteins either upregulated or down-regulated in the transgenic mice were identified so far. Most of these proteins are involved in signal transduction, pre-mRNA processing, cytoskeleton assembly and energy metabolism. Additionally different isoforms of 14-3-3 proteins were identified to be up-regulated in the cortices of the transgenic mice. The 14-3-3 protein family is highly conserved over a wide range of mammalian species and is known to be associated with AD pathology making it a very interesting candidate for further characterization and validation.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Schmidt, O., Schulenborg, T., Meyer, H.E., Marcus, K., Hamacher, M. (2005). How proteomics reveals potential biomarkers in brain diseases. Expert Rev Proteomics, 2(6):901-913.

Helling, S., Schmitt, E., Joppich, C., Schulenborg, T., Mullner, S., Felske-Muller, S., Wiebringhaus, T., Becker, G., Linsenmann, G., Sitek, B., Lutter, P., Meyer, H.E., Marcus, K. (2006). 2-D differential membrane proteome analysis of scarce protein samples. Proteomics, 6(16):4506-4513.

Schulenborg, T., Schmidt, O., van Hall, A., Meyer, H.E., Hamacher, M., Marcus, K. (2006). Proteomics in neurodegeneration – disease driven approaches, J Neural Transm., 113(8):1055-73.

Sitek, B., Potthoff, S., Schulenborg, T., Stegbauer, J., Vinke, T., Rump, L.C., Meyer, H.E., Vonend, O., Stuhler, K. (2006). Novel approaches to analyse glomerular proteins from smallest scale murine and human samples using DIGE saturation labelling. Proteomics, 6(15):4337-4345.


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