RAGE-vermittelte Aβ-Bindung, -Transport und -Toxizität

Projektdetails:

Thematik:	Ursachenforschung
Förderstatus:	abgeschlossen
Art der Förderung:	Research
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Institut für Biochemie
Projektleitung:	PD Dr. Rolf Postina
Laufzeit:	01. November 2005 - 31. Oktober 2007
Fördersumme:	60.300,00 Euro

Projektbeschreibung

In Gehirnen von Alzheimerpatienten sind Proteinablagerungen vorhanden, die als Amyloid beta-Peptide (Aβ) bezeichnet und als eine der Ursachen der Erkrankung angesehen werden. Diese beta-Peptide werden nicht nur im Gehirn, sondern im gesamten Körper gebildet und kommen auch im Blut vor. Neuere Untersuchungen zeigten, dass Aβ sehr effektiv über ein spezielles Transportprotein (RAGE) vom Blut in das Gehirn befördert wird, wo es möglicherweise die Entwicklung der Alzheimer-Demenz beschleunigt. Der Aβ-Transporter befindet sich auf der Oberfläche von Blutgefäßzellen und Neuronen. Bei Alzheimerpatienten ist seine Menge in Blutgefäßen erhöht, was nahelegt, dass bei der Alzheimer-Demenz Aβ verstärkt in das Gehirn transportiert wird. Nach Entfernung seines Transporters sollte der Übertritt von Aβ ins Gehirn und somit auch deren zellschädigende Wirkung unterbunden sein.

In diesem Zusammenhang hatten Privatdozent Dr. Rolf Postina und seine Mitarbeiter herausgefunden, dass der Aβ-Transporter tatsächlich durch bestimmte Enzyme von der Zelloberfläche abgeschnitten wird. Da angenommen wurde, dass dieser Schneidevorgang bei der Alzheimer-Demenz seltener erfolgt, sollte zunächst mit Hilfe im Handel erhältlicher Tests überprüft werden, ob im Blutserum von Alzheimerpatienten der freigesetzte Teil des Aβ-Transporters vermindert ist.

Weiterhin sollten die den Aβ-Transporter schneidenden Enzyme ermittelt werden. Nach Ermittlung dieser Schneideenzyme sollte analysiert werden, ob eine verstärkte Freisetzung des Aβ-Transporters die Zellen vor schädlichen Ereignissen schützt.

Das Hauptziel des Forschungsprojekts war es, neue Strategien für die Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz aufzudecken und zu entwickeln.

Abschlussbericht

Das Transportprotein RAGE importiert zellschädigende Moleküle aus dem Blut in das Gehirn, wo sie dann bei der Entstehung der Alzheimer-Erkrankung mit beteiligt sind. Um seine Funktion als Transporter ausüben zu können, muss RAGE integraler Bestandteil der sogenannten Blut-Hirn-Schranke, einem Netzwerk verschiedener Zelltypen, sein.

Ausgangspunkt der Forschung war die Vermutung, dass die Menge von RAGE an der Blut-Hirn-Schranke durch einen „Schneideprozess“ reguliert wird, der RAGE von den Zellen ablöst und in eine lösliche Form überführt. Von anderen natürlicherweise vorkommenden löslichen RAGE-Formen war bekannt, dass sie den Import von zellschädigenden Molekülen in das Gehirn vermindern. Durch biochemische Experimente konnte bewiesen werden, dass zellständiges RAGE tatsächlich durch einen Schnitt von der Zelloberfläche entfernt wird. In diesem Zusammenhang konnten auch die für diesen Schneidevorgang verantwortlichen Enzyme identifiziert werden.

Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass dieser Schneidevorgang regulierbar ist, d.h. es ist über verschiedene Wege möglich den Schneidevorgang zu forcieren. Es wurde z.B. herausgefunden, dass eine Aktivierung von calziumabhängigen Proteinkinasen (dies sind Enzyme, die andere Proteine durch die Übertragung von phosphorhaltigen Molekülen aktivieren) die Freisetzung von löslichem RAGE fördert. Da die Aktivität von Proteinkinasen durch eine Vielzahl von Pharmaka steuerbar ist, sollte auch die Entfernung des schädlich wirkenden Transportproteins RAGE von der Blut-Hirn-Schranke möglich sein.

Die in der Projektbeschreibung formulierte Vermutung, dass im Blutserum von Alzheimerpatienten weniger lösliches RAGE vorhanden ist, wurde durch eine italienische Arbeitsgruppe experimentell bestätigt.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Kojro, E., Füger, P., Prinzen, C., Kanarek, A.M., Rat, D., Endres, K., Fahrenholz, F., Postina, R. (2010). Statins and the squalene synthase inhibitor zaragozic acid stimulate the non-amyloidogenic pathway of amyloid-beta protein precursor processing by suppression of cholesterol synthesis. Journal of Alzheimer’s Disease, 20(4):1215-31.

Kojro E. & Postina R. (2009) Regulated proteolysis of RAGE and AbPP as possible link between type 2 diabetes mellitus and Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 16(4): 865-878.

Zhang L., Bukulin M., Kojro E., Roth A., Metz V.V., Fahrenholz F., Nawroth P.P., Bierhaus A. & Postina R. (2008). Receptor for advanced glycation end products is subjected to protein ectodomain shedding by metalloproteinases. J. Biol. Chem., 283:35507-35516.

Postina R. (2008). A closer look at a-secretase. Curr. Alzheimer Res., 5(2):179-186.