Reduktion von Amyloid-Beta durch Veränderung der Zellmembran

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Ludwig-Maximilians-Universität München, Adolf-Butenandt-Institut
Projektleiter: Prof. Dr. Harald Steiner
Laufzeit: 01. November 2013 - 31. Oktober 2015
Fördersumme: 80.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Prof. Dr. Harald Steiner von der Ludwig-Maximilians-Universität München untersucht, wie sich die Dicke von Zellmembranen auf die Bildung von alzheimertypischen Eiweißbruchstücken aus Beta-Amyloid auswirkt.

Hintergrund
Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer kommt es zu vielfältigen Veränderungen von Lipiden. Hierunter versteht man die Gesamtheit der Fette und fettähnlichen Substanzen im menschlichen Organismus. Die Lipidveränderungen wirken sich vor allem auf die Zellmembranen aus. Bislang ist noch nicht hinreichend erforscht, wie dadurch die in die Zellmembran eingebetteten Sekretaseenzyme beeinflusst werden,  die für die Entstehung von kleinen Eiweißbruchstücken verantwortlich sind.

Forschungsansatz
Die Eiweißbruchstücke bestehen aus unterschiedlich langen Amyloid-Beta-Peptiden. Zusätzlich zum Hauptprodukt, einem 40 Aminosäure langem Amyloid-Beta-Peptid, werden als Nebenprodukte längere Peptide gebildet. Diese können in der Folge nicht weiter abgebaut werden und lagern sich zu alzheimertypischen Eiweiß-Plaques zusammen. Prof. Dr. Harald Steiner und seine Kollegen von der Ludwig-Maximilians-Universität München konnten den gesamten Prozess der Entstehung des Amyloid-Beta-Peptids in einer künstlichen Modellmembran nachstellen. Dabei fanden die Forscher heraus, dass die Enzymaktivität der gamma-Sekretase stark von der Dicke der sie umgebenden Membran abhängig ist: Je dicker die Membran, desto weniger schädliche Amyloid-Beta-Peptide werden gebildet. Diesen Mechanismus möchte Prof. Steiner nun weiter erforschen.

Forschungsziel
Prof. Steiner und sein Team gehen in zwei Schritten vor: Ausgehend von einer systematischen Untersuchung von Modellmembranen sollen in einem zweiten Schritt auch biologische Membranen in intakten Zellen untersucht werden. Dazu soll der Ansatz mit Hilfe von lebenden Zellen auf seine Wirkung überprüft werden, um sein therapeutisches Potential aufzuzeigen.

Abschlussbericht

Was konnte Prof. Dr. Steiner herausfinden?

Die Hypothese von Prof. Dr. Steiner und seinem Team konnte bestätigt werden. Vorangegangene Forschungen an Modellmembranen hatten bereits gezeigt, dass die Enzymaktivität der gamma-Sekretase tatsächlich stark von der Dicke der Membran abhängt. Nun konnten die Wissenschaftler auch in lebenden Zellen diese Abhängigkeit nachweisen. Es wurden insbesondere Auswirkungen von Lipidveränderungen untersucht, die zu einer Membranverdickung führen. Dadurch konnten die Wissenschaftler den Einfluss von Lipiden auf die Bildung von Amyloid-beta-Peptiden durch die gamma-Sekretase besser verstehen. Somit könnte die Membrandicke tatsächlich eine entscheidende Rolle spielen, um die Bildung von schädlichen Amyloid-Beta-Peptiden zu unterdrücken.

Wie geht es jetzt weiter?

Nun wird der Mechanismus genau analysiert wie die Lipide die Bildung von Amyloid-beta-Peptiden durch die gamma-Sekretase beeinflussen. Auch andere Lipide, die bei der Alzheimer-Krankheit verändert sind, wurden untersucht. Es gab Hinweise darauf, dass einige die gamma-Sekretase direkt beeinflussen. Diesen Hinweisen werden Prof. Steiner und seine Arbeitsgruppe jetzt weiter nachgehen.

Verwendung der Fördermittel

Bei diesem Förderprojekt schlagen Personalkosten mit 50.000 Euro zu Buche, Laborbedarf mit 25.000 Euro. 5.000 Euro sind für Weiterbildung und Publikation der Ergebnisse eingeplant.

Foto Prof. Steiner: Wolf R. Ussler


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