Rolle des Sortierrezeptors sorLA bei der APP-Prozessierung

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Berlin
Projektleiter: Prof. Dr. Thomas E. Willnow
Laufzeit: 01. November 2006 - 30. Oktober 2008
Fördersumme: 79.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Eine zentrale Rolle beim Verlauf der Alzheimer-Demenz (AD) spielt die Ablagerung von Eiweißstoffen, den so genannten senilen Plaques, im Gehirn. Diese Plaques bestehen hauptsächlich aus einem kurzen Peptid namens b-Amyloid (Ab), das durch Aufspaltung des größeren Amyloidvorläuferproteins (APP) freigesetzt wird.

Prof. Dr. Thomas Willnow, vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in Berlin, hat bei seinen Studien den neuen Faktor sorLA entdeckt, der zusammen mit APP in den Nervenzellen des Gehirns vorkommt. Prof. Willnow und seine Gruppe haben nachgewiesen, dass dieser Faktor direkt an APP bindet und die Geschwindigkeit bestimmt, mit der APP zerlegt wird und Ab entsteht. Interessanterweise wird durch eine Erhöhung der sorLA-Konzentration in Nervenzellen die Ab-Produktion verringert, durch das Ausschalten der sorLA-Ausschüttung im Mausmodell jedoch erhöht. Diese Erkenntnisse weisen darauf hin, dass sorLA ein negativer Regulator der APP-Prozessierung und damit der Ab-Produktion ist. Es zeigte sich auch, dass eine geringe Rezeptorausbildung im Gehirn bei einigen Personen zu einer erhöhten Ab-Produktion führen und eine Anfälligkeit für die AD bewirken kann. 

In diesem Forschungsprojekt soll ermittelt werden, ob sorLA als Risikofaktor bei der AD eine Rolle spielt. In Nervenzellkukturen wird untersucht, wie sorLA die Aufspaltung von APP in Ab reguliert. Des Weiteren sollen genetisch-veränderte Mausmodelle mit höheren oder geringeren Mengen von sorLA im Gehirn entwickelt und analysiert werden. Anhand dieser Modelle soll festgestellt werden, wie unterschiedlich hohe Ausschüttungen von sorLA sich auf das Einsetzen und Fortschreiten von neurodegenerativen Prozessen auswirken.

Abschlussbericht

Die Ablagerung von Ab-Peptiden in Form sogenannter amyloider Plaques im Gehirn von Patienten ist ein zentraler pathologischer Mechanismus bei Morbus Alzheimer. Ab-Peptide entstehen beim Abbau eines Vorläuferproteins, dem „amyloid precursor protein“ (APP), in Nervenzellen. Wir konnten zeigen, dass ein neues Protein namens sorLA in Nervenzellen an APP bindet und dadurch den Abbau von APP in die schädlichen Ab-Peptide verhindert. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens konnten wir in diesem Zusammenhang drei wesentliche neue Erkenntnisse gewinnen. Zum einen konnten wir den Mechanismus aufklären, wie sorLA mit APP interagiert und dessen Abbau verhindert.

Zum Zweiten konnten wir in einem genetisch veränderten Mausmodel zeigen, dass eine Verminderung der sorLA Aktivität, wie man sie häufig bei Patienten mit Morbus Alzheimer findet, tatsächlich zu einer verstärkten Bildung von Ab-Peptiden und einer erhöhten Plaquebildung führt. Als drittes gelang es uns neue Faktoren zu identifizieren, welche in Nervenzellen die Bildung von sorLA stimulieren können. Dieser Befund ist die Basis für einen neuen Ansatz in der Therapie der Alzheimerschen Krankheit bei der die Gabe pharmakologischer Substanzen die Bildung des protektiven Faktors sorLA im Gehirn betroffener Patienten erhöhen soll. Dies hätte die verminderte Bildung von Ab-Peptiden zur Folge.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Spoelgen, R., Adams, K.W., Koker, M., Thomas, A.V., Andersen, O.M., Hallett, P.J., Bercury, K., Joyner, D.F., Deng, M., Stoothoff, W.H., Strickland, D.K., Willnow, T.E. and B.T. Hyman. (2009). Interaction of the apolipoprotein E receptors low density lipoprotein receptor-related protein and sorLA/LR11. Neuroscience, 158:1460-1468

Dodson, S.A., Andersen, O., Karmali, V., Fritz, J.J., Cheng, D.J., Peng, J., Levey, A.I., Willnow, T.E., and J.J. Lah. (2008) Loss of LR11/SORLA enhances early pathology in a mouse model of amyloidosis: evidence for a proximal role in Alzheimer's disease. J. Neuroscience, 28:12877-12886.

Rohe, M., Carlo, A.S., Breyhan, H., Sporbert, A., Militz, D., Schmidt, V., Wozny, C., Harmeier, A., Erdmann, B., Bales, K.R., Wolf, S., Kempermann, G., Paul, S.M., Schmitz, D., Bayer, T.A., Willnow, T.E., and Andersen O.M. (2008). Sortilin-related receptor with A-type repeats (SORLA) affects the amyloid precursor protein-dependent stimulation of ERK signaling and adult neurogenesis. J Biol Chem., 283(21):14826-34.

Schmidt, V., Sporbert, A., Rohe, M., Reimer, T., Rehm, A., Andersen, O.M. and Willnow, T. E. (2007). SorLA/LR11 regulates processing of amyloid precursor protein via interaction with adaptors GGA-1 and PACS-1. J. Biol. Chem. 282:32956-64.


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