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Untersuchung von künstlichen Amyloid-Plaques

Projektdetails:

Thematik: Ursachenforschung
Förderstatus:abgeschlossen
Art der Förderung:Early Career
Institution:Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Institut für physikalische Biologie
Projektleitung:Prof. Dr. Alexander K. Büll
Laufzeit:01. November 2016 - 31. Oktober 2018
Fördersumme:40.000,00 Euro
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Um Alzheimer zu heilen, müssen wir die Ursachen der Krankheit entschlüsseln – ein langwieriger Prozess. Helfen Sie uns darum mit einer Fördermitgliedschaft.


Was wird erforscht?

In den Gehirnen von Alzheimer-Patienten findet man neben abgestorbenen Nervenzellen auch viele kleine Proteinablagerungen, die sogenannten Amyloid-Plaques. Diese Plaques bestehen aus sehr feinen Proteinfasern, die wiederum aus Amyloid-Beta Proteinen zusammengesetzt sind. In den vergangenen Jahren wurden zwar viele Untersuchungen zur Faserbildung im Reagenzglas durchgeführt, der übergeordnete Vorgang der Plaque-Bildung bei der Alzheimer-Krankheit wurde hingegen noch nicht analysiert. Das möchte Prof. Dr. Alexander Büll von der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf ändern.

Wie geht Prof. Dr. Alexander Büll dabei vor?

In diesem Projekt wird Prof. Büll künstliche Amyloid-Plaques im Reagenzglas erzeugen. Dabei sollen sich die Proteinfasern innerhalb kleiner Mikro-Chips aus Glas und Kunststoff (eine Mikrofluidik genannte experimentelle Methode) in feinen Kanälen zu Proteinklumpen zusammen lagern. Anschließend werden das Wachstum und die Ausbreitung dieser Plaques erforscht. Dabei soll insbesondere auch der Einfluss zusätzlicher Proteine, wie ApoE und Serum Amyloid P, auf die Plaque-Bildung untersucht werden. Dies ist relevant, da gezeigt wurde, dass gewisse Formen von ApoE das Risiko erhöhen, an Alzheimer zu erkranken.

Was ist das Ziel des Forschungsprojekts?

Mit Hilfe dieser neuen experimentellen Plattform soll herausgefunden werden, welche Faktoren bei der Plaque-Bildung eine Rolle spielen. Möglicherweise kann dadurch erklärt werden, warum bestimmte Formen von ApoE ein Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit sind. Diese einzigartige Methode eröffnet zudem der Wirkstoff-Forschung völlig neue Wege. Mit Hilfe der künstlichen Plaques kann der Einfluss zahlreicher Wirkstoffe auf die Plaque-Bildung und -Ausbreitung beobachtet werden. Diese Methode ist nicht nur schnell, effizient und kostengünstig, sondern soll ultimativ auch dazu führen, dass die Zahl der Tierversuche reduziert werden kann.

Was konnte Prof. Dr. Alexander Büll herausfinden?

Prof. Büll und seine Arbeitsgruppe konnten wichtige Daten zu Faktoren gewinnen, welche die Bildung der Amyloid-Plaques begünstigen. Sie zeigten, dass Amyloid-Fasern die Bildung von Amyloid-Plaques verstärkt. Es konnte zudem gezeigt werden, dass sich Amyloid-Fasern durch eine sich selbst verstärkende („autokatalytische“) Reaktion vermehren. Die Forscher lernten außerdem die Wirkung einer chemisch modifizierten Variante des Beta-Amyloid Proteins besser verstehen. Dieses sogenannte Pyroglutamat-Amyloid-Beta spielt höchstwahrscheinlich bei der Bildung von Amyloid-Plaques eine wichtige Rolle.
Prof. Büll ist seit April 2019 an der Dänischen Technischen Universität und führt das Projekt dort weiter. Er wird die Effekte von verschiedenen klinisch und therapeutisch relevanten Faktoren auf die Bildung und/oder Auflösung der künstlichen Plaque-ähnlichen Strukturen untersuchen. Dazu wurde bereits begonnen, den Effekt sogenannter D-Peptide auf die Amyloid-Fasern zu untersuchen. D-Peptide sind eine Klasse von Wirkstoffen, deren Effizienz gegen die Alzheimer-Krankheit zurzeit in frühen klinischen Studien untersucht wird.

Wofür wurden die Fördermittel verwendet?

Die Fördermittel entfielen auf die Anschaffung eines Fluoreszenz-Mikroskops mit Zubehör (25.000 Euro), Verbrauchsmaterialien (14.000 Euro) sowie auf Kosten für die Teilnahme an Fachkongressen (1.000 Euro).

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Dammers, C., Schwarten, M., Buell, A. K., Willbold, D. (2017) Pyroglutamate-modified Ab(3-42) affects aggregation kinetics of Ab(1-42) by accelerating primary and secondary pathways. Chemical Science, 8:4996.

Mason, T. O., Michaels, T. C. T., Levin, A., Dobson, C. M., Gazit, E., Knowles, T. P. J., Buell, A. K. (2017) Thermodynamics of Polypeptide Supramolecular Assembly in the Short-Chain Limit. Journal of the American Chemical Society, 139:16134.

Cohen, S. I. A., Cukalevski, R., Michaels, T. C. T. , Šarić, A., Törnquist, M., Vendruscolo, M., Dobson, C. M., Buell, A. K., Knowles, T. P. J., Linse, S. (2018) Distinct thermodynamic signatures of oligomer generation in the aggregation of the amyloid-β peptide. Nature Chemistry, 10:523.

Ziehm, T., Buell, A. K., Willbold, D. (2018) Role of Hydrophobicity and Charge of Amyloid-Beta Oligomer Eliminating D‑Peptides in the Interaction with Amyloid-Beta Monomers. ACS Chemical Neuroscience, 9,11:2679.

Foto: patrick-lux.de


Steckbrief:

Prof. Dr. Alexander K. Büll

Jahrgang:
1982
In der Demenz-Forschung seit:
2008
Geburtsort:
Stuttgart
Familienstand:
verheiratet

Hobbys:
Ausdauersport, Wandern, Ornithologie

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Ich bin Alzheimer-Forscher, weil...

ich diese Krankheit für eines der großen Probleme halte, denen die Menschheit begegnen muss, und ich mit meiner Arbeit einen Beitrag zu dessen Lösung leisten möchte.

Mein Forschungsprojekt ist besonders aussichtsreich, weil...

es versucht, eine bessere Verbindung zwischen Reagenzglas-Experimenten und Patienten herzustellen.

Ich hoffe, dass die Alzheimer-Forschung in 10 Jahren...

in der Lage ist, die Krankheit in ihrem Fortschreiten aufzuhalten.

Persönliche Nachricht:

Mir ist bewusst, dass jeder Euro, den die AFI vergibt, aus einer privaten Spende kommt und daher bin ich sehr dankbar für die persönlichen Opfer, die damit gebracht werden. Ich bin mir der besonderen Verantwortung, die damit einhergeht, bewusst. Private Forschungsförderung ist wichtig, da sie flexibler agieren kann als die staatliche Förderung und auch außerhalb deren Prioritäten.

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