Zelluläre Effekte verschiedener Amyloid-β Protein Ansammlungen

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Universität Ulm, Institut für Pathologie
Projektleiter: Prof. Dr. Dietmar R. Thal
Laufzeit: 01. November 2010 - 01. November 2012
Fördersumme: 80.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Die Alzheimer-typischen Plaques werden aus kurzen Eiweißketten, dem Amyloid-beta-Protein (Aβ) gebildet. Diese kurzen Ketten findet man sowohl in den Nervenzellen als auch außerhalb dieser Zellen im Extrazellularraum.

Es ist derzeit noch unklar, ob nur die extrazellulären Aβ-Ansammlungen toxisch sind und zur Alzheimer-Krankheit führen, oder ob hier intrazelluläre Aggregate ebenfalls eine wichtige Rolle spielen. Um mögliche Therapien optimal und nebenwirkungsarm zu gestalten, muss Aβ dort bekämpft werden, wo es die Zelle schädigt und nicht dort, wo es möglicherweise normale Prozesse reguliert.

Deshalb nutzt Prof. Dr. Dietmar Thal von der Universität Ulm transgene Mausmodelle für extra- und intrazelluläre Aβ-Ablagerungen. Er will die Zellstrukturen ermitteln, die zuerst durch intra- oder extrazelluläres Aβ angegriffen werden. In einem zweiten Schritt sollen die entsprechenden Proteine, die mit Aβ interagieren, entschlüsselt werden.

Darüber hinaus will die Arbeitsgruppe von Thal die Frage klären, welche Aβ-Aggregattypen überhaupt toxisch sind, und welche auch im normalen Gehirn vorkommen. Dieser Punkt ist für eine gezielte nebenwirkungsarme Therapie entscheidend, da bei einer unspezifischen Therapie auch Proteineaggregate geschädigt werden, denen normalerweise eine wichtige Aufgabe zukommt.

Abschlussbericht

Die Alzheimer-Krankheit ist durch Proteinablagerungen im Gehirn charakterisiert. Ein Protein, das abgelagert wird, ist das Amyloid-β-Protein (Aβ). Aggregate dieses Protein findet man sowohl in den Nervenzellen als auch außerhalb dieser Zellen im Extrazellularraum.

Die Ergebnisse unseres Projektes zeigen, dass Aβ Aggregate im Gehirn des Menschen instabil sind und unter bestimmten Laborbedingungen leicht in kleinere Aggregate, die nicht weniger toxisch sein müssen, zerfallen bzw. unter anderen Bedingungen wieder zu größeren Aggregaten akkumulieren. Dieses Verhalten der Proteinaggregate kann für das therapeutische Vorgehen essentiell sein, da wahrscheinlich bei der Auflösung von Plaques kleinere, toxische, lösliche Aggregate entstehen.

An Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit konnten wir zeigen, dass die Schädigung von Nervenzellfortsätzen insbesondere mit dem Gehalt an großen Aβ-Oligomeren und Protofibrillen/Fibrillen in der Extra- oder Intrazellulärflüssigkeit einhergeht. Dabei scheint rein intrazelluläres Aβ für die Veränderungen nicht verantwortlich zu sein, da Nervenzellen in einem Tiermodell für intrazelluläres Aβ bis auf Aβ Einschlüsse keine Veränderungen zeigen, auch nicht an ihren Fortsätzen.

Mit diesen Ergebnissen aus unserem Projekt liegt nahe, dass große, hochmolekulare Aβ Oligomere, Protofibrillen und Fibrillen im Extrazellularraum für die Schädigung von Nervenzellfortsätzen bei der Alzheimer-Krankheit eine wesentliche Rolle spielen.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Abramowski, D., Rabe, S., Upadhaya, A.R., Reichwald, J., Danner, S., Staab, D., Capetillo-Zarate, E., Yamaguchi, H., Saido, T.C., Wiederhold, K.H., Thal, D.R., Staufenbiel, M. (2012). Transgenic expression of intraneuronal Aβ42 but not Aβ40 leads to cellular Aβ lesions, degeneration, and functional impairment without typical Alzheimer's disease pathology. Journal of Neuroscience, 32(4):1273-83.

Attems, J., Thal, D.R., Jellinger, K.A. (2012). The relationship between subcortical tau pathology and Alzheimer's disease. Biochemical Society Transactions, 40:711-715.

Hyman, B.T., Phelps, C.H., Beach, T.G., Bigio, E.H., Cairns, N.J., Carrillo, M.C., Dickson, D.W., Duyckaerts, C., Frosch, M.P., Masliah, E., Mirra, S.S., Nelson, P.T., Schneider, J.A., Thal, D.R., Thies, B., Trojanowski, J.Q., Vinters, H.V., Montine, T.J. (2012). National Institute on Aging-Alzheimer's Association guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer's disease. Alzheimer's and Dementia, 8(1):1-13.

Montine, T.J., Phelps, C.H., Beach, T.G., Bigio, E.H., Cairns, N.J., Dickson, D.W., Duyckaerts, C., Frosch, M.P., Masliah, E., Mirra, S.S., Nelson, P.T., Schneider, J.A., Thal, D.R., Trojanowski, J.Q., Vinters, H.V., Hyman, B.T. (2012). National Institute on Aging-Alzheimer's Association guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer's disease: a practical approach. Acta Neuropathologica, 123(1):1-11.

Nelson, P.T., Alafuzoff, I., Bigio, E.H., Bouras, C., Braak, H., Cairns, N.J., Castellani, R.J., Crain, B.J., Davies, P., Del Tredici, K., Duyckaerts, C., Frosch, M.P., Haroutunian, V., Hof, P.R., Hulette, C.M., Hyman, B.T., Iwatsubo, T., Jellinger, K.A., Jicha, G.A., Kövari, E., Kukull, W.A., Leverenz, J.B., Love, S., Mackenzie, I.R., Mann, D.M., Masliah, E., McKee, A.C., Montine, T.J., Morris, J.C., Schneider, J.A., Sonnen, J.A., Thal, D.R., Trojanowski, J.Q., Troncoso, J.C., Wisniewski, T., Woltjer, R.L., Beach, T.G. (2012). Correlation of Alzheimer disease neuropathologic changes with cognitive status: a review of the literature. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 71(5):362-81.

Rijal Upadhaya, A., Capetillo-Zarate, E., Kosterin, I., Abramowski, D., Kumar, S., Yamaguchi, H., Walter, J., Fändrich, M., Staufenbiel, M., Thal, D.R. (2012). Dispersible amyloid β-protein oligomers, protofibrils, and fibrils represent diffusible but not soluble aggregates: their role in neurodegeneration in amyloid precursor protein (APP) transgenic mice. Neurobiology of Aging, 33(11):2641-60.

Thal, D.R. (2012). The role of astrocytes in amyloid β-protein toxicity and clearance. Experimental Neurology, 236(1):1-5.

Thal, D.R., Grinberg, L.T., Attems, J. (2012). Vascular dementia: different forms of vessel disorders contribute to the development of dementia in the elderly brain. Experimental Gerontology, 47(11):816-24.

Upadhaya, A.R., Lungrin, I., Yamaguchi, H., Fändrich, M., Thal, D.R. (2012). olecular weight Aβ oligomers and protofibrils are the predominant Aβ species in the native soluble protein fraction of the AD brain. Journal of Cellular and Molecular Medicine,  16(2):287-95.

Braak, H., Thal, D.R., Ghebremedhin, E., Del Tredici, K. (2011). Stages of the pathologic process in Alzheimer disease: age categories from 1 to 100 years. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 70(11):960-9.

Kumar, S., Rezaei-Ghaleh, N., Terwel, D., Thal, D.R., Richard, M., Hoch, M., Mc Donald, J.M., Wüllner, U., Glebov, K., Heneka, M.T., Walsh, D.M., Zweckstetter, M., Walter, J. (2011). Extracellular phosphorylation of the amyloid β-peptide promotes formation of toxic aggregates during the pathogenesis of Alzheimer's disease. The EMBO Journal, 30:2255-2265.

Thal, D.R., Del Tredici, K., Ludolph, A.C., Hoozemans, J.J., Rozemuller, A.J., Braak, H., Knippschild, U. (2011). Stages of granulovacuolar degeneration: their relation to Alzheimer's disease and chronic stress response. Acta Neuropathologica, 122(5):577-89.


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