A2A-Rezeptor-Antagonist gegen Alzheimer-Plaques

Projektdetails:

Thematik: Klinische Forschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, Pharma-Zentrum Bonn, Inserm U837 / JPARC, “Alzheimer & Tauopathies”, Lille
Projektleiter: Prof. Dr. Christa E. Müller und Dr. David Blum
Laufzeit: 01. November 2014 - 31. Oktober 2016
Fördersumme: 30.000,00 Euro
Bild

Projektbeschreibung

Mit Koffein gegen Alzheimer – das ist der Ansatz von Prof. Dr. Christa E. Müller und 
Dr. David Blum. Das deutsch-französische Forscherduo hat einen koffeinähnlichen Wirkstoff entwickelt, der wesentlich leistungsstärker ist und weniger Nebenwirkungen hat als herkömmliches Koffein. Gegen Tau-Ablagerungen hat der Wirkstoff bereits seine Qualitäten bewiesen, jetzt soll er gegen Eiweiß-Plaques aus Beta-Amyloid zum Einsatz kommen.

Hintergrund
Wissenschaftliche Studien legen nahe, dass Kaffee- und Tee-Trinker in höherem Alter bessere Gedächtnisleistungen und ein verringertes Alzheimer-Risiko haben. Diese Beobachtung war Ausgangspunkt für die Forschung von Prof. Dr. Christa E. Müller von der Universität Bonn und ihrem französischen Kollegen Dr. David Blum von der Universität Lille. Das Duo entwickelte einen koffeinähnlichen Wirkstoff (MSX-3), der vielfach leistungsstärker als herkömmliches Koffein ist und dabei weniger Nebenwirkungen hat. Dieser Wirkstoff, ein sogenannter A2A-Adenosinrezeptor-Antagonist, überzeugte in einem Mausmodell mit genetisch veränderten Tieren, welche die bei Alzheimer typischen Tau-Ablagerungen aufweisen. Die Nager schnitten in Gedächtnistests deutlich besser ab als ihre unbehandelten Artgenossen. Die Alzheimer Forschung Initiative e.V. unterstützt dieses aussichtsreiche Projekt bereits seit 2011. Jetzt erfolgte eine Verlängerung um weitere zwei Jahre bis 2016.

Forschungsansatz
Prof. Dr. Christa E. Müller und Dr. David Blum wollen herausfinden, ob der von ihnen entwickelte Wirkstoff auch positiv auf Eiweiß-Plaques aus Amyloid-Beta wirkt, die ebenfalls ein charakteristisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit sind, und ob die dadurch hervorgerufenen Defizite verhindert oder reduziert werden können. Hierzu arbeiten die Forscher wieder mit einem Mausmodell, bei dem genetisch veränderte Tiere zum Einsatz kommen. Diese entwickeln aber keine Tau-Ablagerungen, sondern Plaques aus Amyloid-Beta.

Forschungsziel
Sollte der Wirkstoff sich auch gegen Amyloid-Beta als effektiv erweisen, wäre eine weitere wichtige Hürde genommen, um den A2A-Antagonisten als neuartigen Arzneistoff zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zu entwickeln. Dieses Forschungsprojekt stellt somit eine wichtige Grundlage für zukünftige klinische Studien an Alzheimer-Patienten dar.

Abschlussbericht

Was konnten Prof. Dr. Müller und Dr. David Blum herausfinden?
Die Ergebnisse des Forscher-Duos zeigen, dass sich der von ihnen entwickelte Wirkstoff (MSX-3) tatsächlich positiv auf die giftigen Amyloid-Beta Plaques auswirkt. Die erhofften Auswirkungen des koffeinähnlichen Wirkstoffes ließen sich demnach bei beiden charakteristischen Merkmalen der Alzheimer-Krankheit beobachten. Gegen die Tau-Ablagerungen hatte der Wirkstoff, ein sogenannter A2A-Rezeptorantagonist, bereits ausgesprochen gute Ergebnisse erzielt.

Die Massenspektrometrie wurde genutzt um zu zeigen, wie erfolgreich der Wirkstoff in das Gehirn der genetisch veränderten Mäuse gelangte. Die Konzentrationen waren im Gehirn hoch genug, um die gewünschten A2A-Rezeptoren zu blockieren. Die selektive Blockade der A2A-Rezeptoren zeigte positive Auswirkungen auf das Gedächtnis der Mäuse.

Dadurch kann den A2A-Rezeptorantagonisten eine bedeutende Rolle bei der Alzheimer-Krankheit zugesprochen werden. Die vorangegangene Beobachtung, dass Koffein das Risiko an Alzheimer zu erkranken reduziert, konnte mit diesen Ergebnissen untermauert werden.

Wie geht es jetzt weiter?
A2A-Rezeptorantagonisten könnten in Zukunft als wichtige, neue Arzneistoffen zur Behandlung von Alzheimer eingesetzt werden. Die erhaltenen Ergebnisse stellen eine Basis für zukünftige klinische Studien dar, die aufgrund der Datenlage gerechtfertigt sind.

Verwendung der Fördermittel

Verbrauchsmaterialien (u.a. Pipetten, Chemikalien, Reagenzien) schlagen mit 27.700 Euro zu Buche. Weitere 2.300 Euro sind für Reisekosten wie die Teilnahme an einer internationalen Alzheimer-Konferenz oder Arbeitstreffen der Forscher eingeplant.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des Projekts

Laurent, C., Burnouf, S., Ferry, B., Batalha, V. L., Coelho, J. E., Baqi, Y., Malik, E., Mariciniak, E., Parrot, S., Van der Jeugd, A., Faivre, E., Flaten, V., Ledent, C., d’Hooge, R., Sergeant, N., Hamdane, M., Humez, S., Müller, C. E., Lopes, L. V., Buée, L. and Blum, D. (2016). A2A adenosine receptor deletion is protective in a mouse model of Tauopathy. Molecular Psychiatry (21), 97-107.

Brunschweiger, A., Koch, P., Schlenk, M., Rafehi, M., Radjainia, H., Küppers, P., Hinz, S., Pineda, F., Wiese, M., Hockemeyer, J., Heer, J., Denonne, F., Müller, C. E. (2016). A28-Substituted 1,3-dimethyltetrahydropyrazino[2,1-f]purinediones: Water-soluble adenosine receptor antagonists and monoamine oxidase B inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry (24), 5462-5480.

Batalha, V. L., Ferreira, D. G., Coelho, J. E., Valadas, J. S., Gomes, R., Temido-Ferreira, M., Schmidt, T., Baqi, Y., Buée, L., Müller, C. E., Hamdane, M., Outeiro, T. F., Bader, M., Meijsing, S. H., Ghazaleh, S-V., Blum, D., Lopes, L. V. (2016). The caffeine-binding adenosine A2A receptor induces age-like HPAaxis dysfunction by targeting glucocorticoid receptor function. Scientific Reports (Nature).


Möchten Sie unseren Newsletter abonnieren?

Haben Sie Fragen?

Vertrauen & Transparenz

Lodo der Initiative Transparente Zivilgesellschaft
Logo des Deutschen Spendenrates