Einfluss neuer Gene auf Amyloid-Beta-Metabolismus und -Stabilität

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Pilot Projekt
Institution: Universitätsmedizin Mainz, Institut für Pathobiochemie
Projektleiter: Dr. Andreas Kern
Laufzeit: 01. November 2011 - 31. Oktober 2013
Fördersumme: 40.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen

Die Alzheimer-Krankheit zeichnet sich einerseits durch die Bildung von toxischen Plaques aus Beta-Amyloid, andererseits durch die Ablagerung von Tau-Fibrillen aus. Die Eiweiß-Plaques lagern sich um die Nervenzellen (Neuronen) des Gehirns ab, abnormale Tau-Proteine finden sich in den Nervenzellen. Beide veränderten Eiweiße stören die Kommunikation in und zwischen den Nervenzellen und tragen so zu den Symptomen der Alzheimer-Krankheit bei.

Ansatz der Forscher: Oligomere unter Kontrolle bringen

Beta-Amyloid Plaques wurden lange Zeit als ursächlich für den Untergang der Nervenzellen im Gehirn angesehen. In den letzten Jahren konnte jedoch gezeigt werden, dass nicht die großen Aggregate toxisch für die Neuronen sind, sondern vielmehr deren kleinere Vorstufen, sogenannte Beta-Amyloid Oligomere.

Die Forschergruppe um Dr. Andreas Kern am Institut für Pathobiochemie der Universitätsmedizin Mainz, möchte durch ihre Forschungen den Funktionsverlust und das Absterben von Neuronen verhindern. Ihr Ansatz beruht darauf, die Lebensdauer der Beta-Amyloid-Oligomere zu kontrollieren und deren Niveau in der Zelle dadurch möglichst gering zu halten.

Neue Therapieoptionen durch Grundlagenforschung am Fadenwurm

Im Rahmen des Pilotprojekts, das von der AFI für zwei Jahre mit 40.000 € gefördert wird, möchten die Forscher zunächst im Fadenwurm C. elegans nahezu sämtliche Gene einzeln ausschalten. Auf diesem Weg möchten sie die Gene identifizieren, deren Produkte sich auf die Stabilität von Proteinen auswirken.

Anschließend ist geplant, den Einfluss dieser identifizierten Gene auf die Menge und die Lebensdauer von Beta-Amyloid-Oligomeren, das Auftreten von Beta-Amyloid-Aggregaten und auf einfache Verhaltensweisen des Wurms zu analysieren.

In einem weiteren Schritt soll dann die Relevanz der vielversprechendsten Gen-Kandidaten in komplexeren Säugetieren überprüft werden, sowie die zu Grunde liegenden Mechanismen und Signalwege. Langfristig möchten die Wissenschaftler um Dr. Kern mit diesem Ansatz neue therapeutische Optionen aufzeigen.

Abschlussbericht

In den letzten Jahren konnte gezeigt werden , dass wahrscheinlich nicht die amyloiden Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten, sondern vielmehr Oligomere von 2 bis 24 Amyloid beta (Aβ)-Peptiden ursächlich für die Degeneration der Nervenzellen sind. Demnach beruht der Ansatz der Wissenschaftler, den Funktionsverlust und das Absterben der Neuronen zu verhindern, darauf, die Lebensdauer der Aβ-Oligomere und dadurch ihr Niveau in der Zelle zu kontrollieren. 

Erfolg: Gene für RAB3GAP-Komplex identifiziert

Im Modellsystem C. elegans, einem Fadenwurm, haben Dr. Andreas Kern und sein Team systematisch nach Genen gesucht, deren Produkte sich auf die Stabilität von Proteinen auswirken. Dabei konnten sie Gene für einen Proteinkomplex (RAB3GAP-Komplex) identifizieren, der einerseits bislang funktionell nicht mit der zellulären Proteinqualitätskontrolle in Verbindung gebracht, andererseits aber als wesentliche Komponente der Regulation der Neurotransmission beschrieben wurde.

Bei der näheren Analyse zeigte sich, dass dieser Proteinkomplex entscheidenden Einfluss auf die Autophagie hat. Das ist ein Prozess, der es der Zelle erlaubt, fehlerhafte Proteine und Peptide abzubauen. Eine Störung der Autophagie wurde mit mehreren neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter auch die Alzheimer-Krankheit.

Fazit und Ausblick

Die Ergebnisse aus dem Wurmmodell konnten die Wissenschaftler bereits in Kulturzellen von Säugern bestätigen. Der Mechanismus, über den der gefundene Proteinkomplex auf zelluläre Abbauprozesse einwirkt, konnte genauer definiert werden.

Derzeit arbeiten die Forscher daran, den genauen Mechanismus aufzuklären, über den das gefundene Genprodukt auf zelluläre Abbauprozesse einwirkt. So soll sein Einfluss auf den Metabolismus und die Toxizität der Aβ-Oligomere untersucht werden.

In weitergehenden Studien möchte das Forscherteam nun den Zusammenhang zwischen einer Beeinträchtigung der Autophagie und einer gestörten Neurotransmission weiter erhellen. Dieser könnte gerade  im Hinblick auf die Giftigkeit der Beta-Amyloid Oligomere bei der Alzheimer-Krankheit von großer Bedeutung sein.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Spang, N., Feldmann, A., Huesmann, H., Bekbulat, F., Schmitt, V., Hiebel, C., Koziollek-Drechsler, I., Clement, A.M., Moosmann, B., Jung, J., Behrends, C., Dikic, I., Kern, A., Behl, C. (2014). RAB3GAP1 and RAB3GAP2 modulate basal and rapamycin-induced autophagy. Autophagy, 10(12):2297-309.

Morawe, T., Hiebel, C., Kern, A., Behl, C. (2012). Protein homeostasis, aging and Alzheimer's disease. Molecular Neurobiology, 46(1):41-54.


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