Untersuchung von Adenosin-A2A-Rezeptorantagonisten in einem transgenen Alzheimer-Tau-Mausmodell

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, Pharma-Zentrum Bonn Inserm U837 / JPARC, “Alzheimer & Tauopathies”, Lille
Projektleiter: Prof. Dr. Christa E. Müller und Dr. David Blum
Laufzeit: 01. November 2011 - 31. Oktober 2013
Fördersumme: 30.000,00 Euro
Bild

Koffein blockiert im Gehirn einen bestimmten Rezeptor. Professor Müller prüft gemeinsam mit Kollegen in Frankreich, ob die Blockade eines speziellen Rezeptor-Subtyps einen positiven Einfluss auf die Gedächtnisleistung und die Entwicklung der Tau-Pathologie der Alzheimer-Krankheit hat.

Projektbeschreibung

Hintergrund: Amyloid-Beta-Protein und Tau-Protein

Typisch für die Alzheimer-Krankheit sind Verklumpungen giftiger Eiweiße aus Beta-Amyloid im Gehirn sowie krankhaft verdrehte Fasern aus Tau-Protein in den Nervenzellen. Nur wenn beide Schädigungen im Gehirn auftreten, spricht man von der Alzheimer-Krankheit.

Beeinflusst Koffein die Gedächtnisleistung?

Ko­ffein ist in Ka­ffee und Tee enthalten oder Süßgetränken zugesetzt. Es zählt zu den weltweit am häufigsten konsumierten psychoaktiven Substanzen. Seit längerem gibt es Hinweise darauf, dass Kaffee- und Tee-Trinker in höherem Alter bessere Gedächtnisleistungen zeigen und ein verringertes Risiko aufweisen, an Alzheimerzu erkranken.

Aber was genau bewirkt Koffein im Gehirn? Als „Adenosinrezeptor-Antagonist“ blockiert der Wirkstoff bestimmte Rezeptoren im Gehirn, die von Adenosin aktiviert werden. In Vorversuchen wurde deutlich, dass die Blockade des Adenosinrezeptor-Subtyps A2A sich auf die Amyloid-Beta-Schädigungen bei der Alzheimer-Krankheit auswirkt. Die Menge der schädlichen Verklumpungen wird reduziert, ein schützender Effekt durch Koffein tritt ein.

Wie sich diese Blockierung durch Koffein auf die ebenso wichtige Tau-Pathologie auswirkt, war bisher unbekannt. Das deutsch-französische Forscherteam wollte hier Klarheit schaffen. Professor Christa Müller von der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn erhielt  für ihren Teil des Projekts 30.000 Euro von der AFI, ihr Forscherkollege Dr. David Blum aus Lille, Frankreich, wurde mit knapp 50.000 Euro von LECMA, der französischen Schwesterorganisation der AFI, finanziert.

Abschlussbericht

Verlauf des Forschungsprojekts

Im Rahmen des geförderten Grundlagenforschungsprojekts wurden transgene Mäuse, die ein verändertes Tau-Protein tragen und dadurch immer Alzheimer-Symptome entwickeln, über mehrere Wochen mit Koffein und einem speziellen A2A-Antagonisten behandelt. Hierbei kam ein wasserlösliches Prodrug zum Einsatz, das Christa Müller und ihr Team zunächst eigens herstellten. Sie produzierten eine große Menge des zu untersuchenden  Antagonisten in hochreiner und wasserlöslicher Form (MSX-3). Dieser hat weniger Nebenwirkungen als Koffein, da er spezifisch nur A2A-Rezeptoren blockiert, und ist außerdem  wesentlich wirksamer. Danach kamen die Tau-Mäuse zum Einsatz. Ein Teil der Nager wurde über drei Monate mit Koffein und MSX-3 behandelt. Eine andere Gruppe bekam zur Kontrolle Trinkwasser ohne Wirkstoff.

Die Mäuse wurden in diesem Zeitraum regelmäßig auf die Auswirkungen untersucht. Die Aufnahme und Freisetzung der Wirkstoffe wurde ebenso geprüft wie die pharmakologischen und toxikologischen Auswirkungen der Behandlung. Die Forscher entwickelten, um die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen zu messen, eine spezielle Extraktionsmethode. Dabei wurden nicht nur die Wirkstoffe Koffein und MSX-3 gemessen, sondern auch deren Metaboliten, zu denen die Wirkstoffe abgebaut werden, da diese an der Wirkung beteiligt sein können. Außerdem wurden verschiedene Tests zur kognitiven Leistung, wie zum Beispiel der Gedächtnisleistung aller Tiere, vorgenommen.

Ergebnis des Projekts

Innerhalb der Projektlaufzeit von zwei Jahren sollte sich herausstellen, ob die Blockade des Adenosinrezeptor-Subtyps A2A einen positiven Einfluss auf die Tau-Pathologie und somit auf die Gedächtnisleistung und die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit hat. Die Hoffnung der Wissenschaftler: Das Ergebnis des vorliegenden Projekts sollte die positive Wirkung von Koffein auf die Gedächtnisleistung zugleich beweisen und erklären können.

Was sagen die abschließenden Ergebnisse der Untersuchungen? Nach Auswertung aller Daten zeigt sich erstmals, dass die durchgeführte Rezeptorblockade der Neurodegeneration bei transgenen Mäusen mit Tau-Pathologie entgegenwirkt. Insbesondere im Hippocampus, also dem Sitz des Gedächtnisses der Nagetiere, konnte eine Verbesserung der krankmachenden Prozesse gezeigt werden. In den Gedächtnistests schnitten die behandelten Tiere deutlich besser ab als die unbehandelten. Insbesondere das räumliche Erinnerungsvermögen wurde durch die Gabe des Rezeptorblockers messbar verbessert.

Von den Grundlagen in die Praxis

Die beschriebenen präklinischen Untersuchungen machen deutlich, dass A2A-Antagonisten wie Koffein – oder noch besser selektivere Wirkstoffe - ein großes Potential zur Behandlung von Alzheimer haben, doch die beschriebenen Effekte gilt es nun weiter zu erforschen. Die von der AFI geförderten Untersuchungen stellen eine Voraussetzung für zukünftige klinische Studien an Alzheimer-Patienten dar. Somit bilden diese Ergebnisse aus der Grundlagenforschung die dringend notwendige Basis für die Entwicklung einer zukünftigen neuroprotektiven Alzheimer-Therapie.

Verwendung der AFI-Fördermittel

Für Verbrauchsmittel wie Pipetten, Fläschchen, Glasfaserfilter, Materialien für Säulenchromatographie, Lösungsmittel und Reagenzien wurden 27.480 Euro aufgewendet. Treffen mit Kooperationspartnern und die Teilnahme an einem Fachkongress in Japan schlugen mit 2.520 Euro zu Buche.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Flaten, V., Laurent, C., Coelho, J.E., Sandau, U., Batalha, V.L., Burnouf, S., Hamdane, M., Humez, S., Boison, D., Lopes, L.V., Buée, L. & Blum, D. (2014). From epidemiology to pathophysiology: what about caffeine in Alzheimer’s disease? Biochemical Society Transactions, 42(2):587-92.

Laurent, C., Eddarkaoui, S., Derisbourg, M., Leboucher, A., Demeyer, D., Carrier, S., Schneider, M., Hamdane, M., Müller, C. E., Buee, L. & Blum, D. (2014). Benefical effects of caffeine in a transgenic model of Alzheimer’s disease-like Tau pathology. Neurobiology of Aging, 35(9):2079-2090.


Möchten Sie unseren Newsletter abonnieren?

Haben Sie Fragen?

Vertrauen & Transparenz

Lodo der Initiative Transparente Zivilgesellschaft
Logo des Deutschen Spendenrates