Amyloid-induzierte axonale Sprossung bei APP23-Mäusen

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Johann Wolfgang Goethe-Universität, Institut für klinische Neuroanatomie
Projektleiter: Prof. Dr. med. Thomas Deller
Laufzeit: 01. November 2006 - 30. Oktober 2007
Fördersumme: 40.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Die Alzheimer Demenz (AD) ist eine chronische, das Gehirn zerstörende Erkrankung. Charakteristisch sind Proteinansammlungen (so genannte b-Amyloid-Plaques) und das Absterben von Nervenzellen im Gehirn. In der Umgebung dieser b-Amyloid-Ablagerungen sind die normalen Verbindungen zwischen den Nervenzellen, die durch ein riesiges Netz von Nervenfasern hergestellt werden, unterbrochen. An der Entstehung dieser Störungen des Netzwerkes sind unter anderem krankhafte Wachstumsprozesse von Nervenfasern (Axonsprossung) beteiligt. Da die Verbindungsstörungen zur Entstehung der für die AD typischen Demenzsymptome beitragen, ist es wichtig die daran beteiligten Prozesse, wie zum Beispiel die Amyloid-induzierte axonale Sprossung, zu verstehen.

In diesem Projekt will Prof. Dr. Thomas Deller vom Institut für Klinische Neuroanatomie der Universität Frankfurt, die Reorganisationsprozesse von Nervenfasern im Bereich der Amyloid-Ablagerungen erforschen. Weiterhin sollen bestimmte Substanzen auf ihre Rolle als potenzielle Auslöser der Axonsprossung untersucht werden. Durch Aufklärung des Regulationsmechanismus der axonalen Sprossung, will Prof. Deller und seine Gruppe Zielmoleküle identifizieren, die für die Entwicklung neuartiger Therapien geeignet sein könnten. Ein Eingriff in die Aussprossungsprozesse in der Umgebung der Amyloidplaques kann möglicherweise Vorarbeit für die Entdeckung wirkungsvoller Behandlungsmöglichkeiten der Demenz leisten.

Dieses Projekt wurde 2006 und 2007 für jeweils ein Jahr gefördert.

Abschlussbericht

Im Rahmen der Alzheimer Krankheit kommt es zu Ablagerungen von Amyloidproteinen im Gehirn. In der Umgebung dieser Plaques treten Entzündungsreaktionen auf, die in ihrer Bedeutung für die Entstehung und den Verlauf der Alzheimer Krankheit noch nicht vollständig verstanden sind. Einerseits wird vermutet, dass die lokalen Entzündungsprozesse zu einer Schädigung der Nervenzellen in der Umgebung der Plaques führen (negativer Effekt der
Entzündung), andererseits könnten die Entzündungsprozesse zur Entfernung der Plaques führen (positiver Effekt der Entzündung). Ein therapeutischer Eingriff in die entzündlichen Prozesse ist von der biologischen Bedeutung (negativ/positiv) abhängig.

Die AG um Prof. Deller hat im Rahmen ihrer AFI-Förderung die Entzündungsvorgänge in der Umgebung von Plaques untersucht. Mit Hilfe eines Lasers wurden Plaques aus dem Gehirn von "Alzheimer-Mäusen" ausgeschnitten und molekularbiologisch untersucht. Es wurde gezeigt, dass Entzündungszellen in der Umgebung der Plaques vermehrt Rezeptoren bilden, die für eine Beseitigung der Plaques im Gehirn benötigt werden. Darüber hinaus wurde in
Kooperation mit anderen Forschergruppen eine neue Therapiestrategie zur aktiven Immunisierung gegen Amyloid erfolgreich getestet (Immunisierung mit Abeta-retroparticles).

In einem weiteren Kooperationsprojekt konnte gezeigt werden, dass Spaltprodukte des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) Nervenzellen schützen können. Diese Funktion der APP-Spaltprodukte wird von der Arbeitsgruppe zur Zeit weiter untersucht.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Bach, P., Tschäpe, J. A., Kopietz, F., Braun, G., Baade, J. K., Wiederhold, K. H., Staufenbiel, M., Prinz, M., Deller, T., Kalinke, U., Buchholz, C. J., Müller, U. C. (2009). Vaccination with Abeta-displaying virus-like particles reduces soluble and insoluble cerebral Abeta and lowers plaque burden in APP transgenic mice. The Journal of Immunology, 182:7613-7624.

Frank, F., Copanaki, K., Burbach, G., Müller, U.C., Deller, T. (2009). Differential regulation of toll-like receptor mRNAs in amyloid plaque-associated brain tissue of aged APP23 transgenic mice. Neuroscience Letters, 453:41-44.

Peters, I., Igbavboa, U., Schütt, T., Haidari, S., Hartig, U., Böttner, U., Copanaki, E., Deller, T., Kögel, D., Wood, W.G., Müller, W.E., Eckert, G.P. (2009). The interaction of beta-amyloid protein with cellular membranes stimulates its own production. Biochimica et Biophysica Acta, 1788(5):964-72.

Frank, S., Burbach, G. J., Bonin, M., Walter, M., Streit, W., Bechmann, I., Deller, T. (2008). TREM2 is upregulated in amyloid plaque-associated microglia in aged APP23 transgenic mice. Glia, 56(13):1438-1447.

Ghebremedhin, E., Deller, T. (2007). Die Alzheimer Krankheit - was verraten uns die Gene? Forschung Frankfurt, 3:90-93.

Ghebremedhin, E., Thal, D.R., Schultz, C., Braak, H., Deller ,T. (2007). Homozygosity for the K variant of BCHE gene increases the risk for development of neurofibrillary tangle pathology but not amyloid deposits at young age. Acta Neuropathol., 114(4):359-63.


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