Analyse von BACE-defizienten Mäusen (Folgeprojekt)

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Universität Kiel / Universität Leuven Institut für Biochemie
Projektleiter: Prof. Dr. Karina Reiß / Prof. Dr. Bart de Strooper / Dr. Diana Dominguez
Laufzeit: 01. November 2005 - 31. Oktober 2006
Fördersumme: 39.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Einen zentralen Schritt in der Entstehung der Alzheimer-Demenz (AD) stellt die Ablagerung eines kleinen Eiweißes, des sogenannten Amyloid β (Aβ)-Peptides, im Gehirn der Patienten dar. Diese Ablagerung ist mit dem Absterben von Neuronen verbunden und führt dadurch zu den typischen Demenz-Erscheinungen. Das kleine Aβ wird aus einem großen Eiweiß, dem sogenannten Amyloid Precursor Protein (APP), durch zwei Enzyme (Proteasen) herausgeschnitten. Ein Ziel zur Entwicklung von AD-Medikamenten ist es deshalb, die Freisetzung dieses Eiweißes zu verhindern. Dieses könnte man durch die Blockierung eines dieser Enzyme, des sogenannten BACE1, erreichen. Bevor diese BACE1-Hemmung als therapeutische Behandlung in Erwägung gezogen werden kann, muss jedoch zunächst untersucht werden, welche weiteren Funktionen dieses Enzym im Körper erfüllt. Des Weiteren gibt es zweite BACE1-ähnliche Protease namens BACE2, die möglicherweise ebenfalls durch die Hemmung von BACE1 beeinträchtigt werden würde. Da die physiologische Rolle von BACE1 und BACE2 nicht bekannt ist, sind z.Z. die Folgen von Inhibitoren unvorhersehbar.

Um die Funktionen von BACE1- und BACE2 in vivo und mögliche Folgen einer chronischen BACE-Hemmung besser verstehen zu können, sind Mäuse gezüchtet worden, denen entweder ein oder beide Enzyme fehlen. Dr. Karina Reiß, Universität Kiel, und Dr. Diana Dominguez, Universität Leuven, möchten durch Untersuchungen an diesen Mäusen Hinweise auf mögliche Nebenwirkungen einer AD-Therapie, die auf eine Hemmung der BACE-Proteasen abzielt, erlangen. Dabei soll auch die Frage geklärt werden, ob die Funktionen von BACE1 und BACE2 überlappen bzw. welche weiteren Eiweiße von diesen Enzymen beeinflusst werden. In ihrer vorläufigen Analyse konnten Reiß und Dominguez bereits die wichtige Erkenntnis gewinnen, dass Mäuse ohne BACE1 und/oder BACE2 kurz nach der Geburt eine hohe Sterberate aufweisen. Sie wollen die Ursache dieser neonatalen Mortalität herausfinden, um festzustellen, ob eine BACE1-Hemmung weiterhin als AD-Behandlungansatz angesehen werden kann.

Abschlussbericht

Alzheimer's disease (AD) is initially triggered by the abnormal production of a small peptide, amyloid b (Ab), in the brain. Ab is synthesized as part of a large protein: APP or amyloid precursor protein and is “liberated” from APP by the action of two enzymes that cut APP at the sites flanking the Ab region. BACE1 is the protease performing the first of these cleavages and therefore is a candidate drug target to treat AD. To consider BACE1 inhibition as therapeutic treatment, it is important to determine first what is the real function of the protein in vivo. To learn more about the in vivo roles of BACE1 we generated mouse lines deficient in this enzyme. Our phenotypic analysis revealed that BACE1 deficient mice exhibit a high rate of neonatal mortality.

To learn more about BACE1 functions, we elaborate on the recent finding that auxiliary subunits of voltage-gated sodium channels (β2 and β4) are BACE1 substrates. We found that BACE1 produced complex effects on sodium channel gating that could be only partially explained by β2/β4 cleavage. The non-proteolytic BACE1 effect on Nav1.2 current was confirmed in murine neuroblastoma cells, which express sodium channels endogenously, but lack β2 and β4. Our study reveals an important facet of BACE1 function that should help to decipher the role of BACE1 in normal and demented brain.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Huth, T., Schmidt-Neuenfeldt, K., Rittger, A., Saftig, P., Reiss, K., and Alzheimer, C. (2009). Non-proteolytic effect of β-site app-cleaving enzyme 1 (bace1) on sodium channel function. Neurobiology of Disease, 33(2):282-289.

Willem, M., Garratt, A.N., Novak, B., Citron, M., Kaufmann, S., Rittger, A., DeStrooper, B., Saftig, P., Birchmeier, C., Haass, C. (2006). Control of peripheral nerve myelination by the beta-secretase BACE1. Science, 314(5799):664-6.

Dominguez, D., Tournoy, J., Hartmann, D., Huth, T., Cryns, K., Deforce, S., Serneels, L., Camacho, I.E., Marjaux, E., Craessaerts, K., Roebroek, A.J., Schwake, M., D'Hooge, R., Bach, P., Kalinke, U., Moechars, D., Alzheimer, C., Reiss, K., Saftig, P., De Strooper, B. (2005). Phenotypical and biochemical analysis of BACE1 and BACE2 deficient mice. J Biol Chem., 280(35):30797-808.

Reiss, K,, Maretzky, T., Ludwig, A., Tousseyn, T., de Strooper, B., Hartmann, D., Saftig, P. (2005). ADAM10 cleavage of N-cadherin and regulation of cell-cell adhesion and beta-catenin nuclear signalling. EMBO J., 24(4):742-52.


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