Begleiterkrankungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Universität Ulm, Institut für Pathologie
Projektleiter: Prof. Dr. Dietmar R. Thal
Laufzeit: 01. November 2013 - 31. Oktober 2015
Fördersumme: 78.950,00 Euro
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Projektbeschreibung

Für die Alzheimer-Krankheit typisch sind Eiweißablagerungen im Gehirn, die aus dem beta-Amyloid-Protein oder dem Tau-Protein bestehen. Es treten allerdings noch weitere Protein-Ablagerungen und degenerative Schädigungen auf. Diese könnten dem Erfolg bisheriger Therapiestrategien entgegenstehen. Prof. Dr. Dietmar R. Thal von der Universität Ulm ist ihnen auf der Spur.

Hintergrund
Die Alzheimer-Krankheit ist hauptsächlich durch zwei Veränderungen im Gehirn gekennzeichnet: Das beta-Amyloid-Protein verklumpt außerhalb von Nervenzellen zu Amyloid-Plaques und das Tau-Protein lagert sich in den Nervenzellen zu Neurofibrillenbündeln zusammen.

Forschungsansatz
Im Gehirn von Alzheimer-Patienten findet man neben diesen Proteinablagerungen allerdings noch weitere Veränderungen. Hierzu zählen auch Ablagerungen von anderen Proteinen wie TDP43, alpha-Synuklein und Aktin sowie Gefäßveränderungen, die auf Hirngewebsschädigungen hindeuten können.

Sämtliche Ablagerungen treten auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen auf: TDP43-Ablagerungen sind beispielsweise Kennzeichen der amyotrophen Lateralsklerose. Alpha-Synuklein kommt in Lewy-Körpern vor, die Merkmal der Parkinson-Krankheit sind. Aktin lagert sich bei älteren Patienten in Form sogenannter Hirano-Körper zusammen. Diese treten zumeist in einer bestimmten Hirnstruktur, dem Ammonshorn auf. Das Ammonshorn ist für die Gedächtnisleistung relevant und bei der Alzheimer-Krankheit in der Regel früh geschädigt.

Therapien gegen die Alzheimer-Krankheit wurden bislang allerdings zumeist auf Amyloid-Plaques und Neurofibrillenbündel ausgerichtet, wobei große Erfolge bislang ausgeblieben sind. Prof. Dr. Dietmar R. Thal von der Universität Ulm vermutet, dass andere Schädigungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten für den fehlenden Erfolg der bisherigen Therapiestrategien verantwortlich sein könnten.

Forschungsziel
Der Ulmer Forscher will in diesem Projekt mit seinem Team Gehirne von Alzheimer- Patienten im klinischen und vorklinischen Stadium sowie von einer Kontrollgruppe untersuchen. So soll die Beteiligung weiterer Hirnschädigungen an der Alzheimer-Krankheit neuropathologisch an über 500 Gehirnen überprüft werden.

Abschlussbericht

Was konnte Prof. Dr. Thal herausfinden?

Prof. Thal und sein Forschungsteam konnten die Beteiligung von weiteren Hirnschädigungen an der Alzheimer-Krankheit ausfindig machen. Die Ergebnisse verbessern nun die Unterscheidung zwischen der Alzheimer-Krankheit und bestimmter altersassoziierter Krankheiten, die auf Ablagerungen des Tau-Proteins beruhen. Des Weiteren wurde gezeigt, dass das Auftreten von Mikroinfarkten im Hippocampus zusätzlich zu den Amyloid-Plaques und Neurofibrillenbündeln zu kognitiven Beeinträchtigungen beiträgt. Es konnten Lewy-Körper in einigen Alzheimer-Fällen nachgewiesen werden, besonders in den Gehirnen der 60-90 Jährigen und erstaunlicherweise weniger in den Gehirnen derjenigen Patienten, die mit über 90 Jahren gestorben sind. Die Ablagerung von Beta-Amyloid Proteinen erfolgte in der zerebralen Amyloidangiopathie (CAA) in den Blutgefäßen in ähnlichen Stadien wie in den Amyloid-Plaques der Alzheimer-Krankheit. Die zerebrale Amyloidangiopathie ist eine Erkrankung der Blutgefäße im Gehirn. Allerdings scheint es auch Synergieeffekte zwischen einzelnen Pathologien, wie z.B. der Tau- und Beta Amyloid-Pathologie, bei der Alzheimer Krankheit zu geben.

Prof. Thal (zwischenzeitlich an der Universität Leuven/Belgien tätig) und sein Team sind dem Ziel einer besseren Abgrenzung der Alzheimer-Krankheit zu anderen, ähnlichen Krankheiten näher gekommen. Außerdem waren die ersten Schritte zur Subklassifizierung der Alzheimer-Krankheit erfolgreich.

Wie geht es jetzt weiter?

Die bereits untersuchten Hirnschädigungen werden eingehender erforscht und es werden noch andere degenerative Schädigungen neuropathologisch unter die Lupe genommen. Dies führt langfristig zu einer verbesserten Diagnostik und trägt zu einer zielführenden Therapiestrategie bei.

Verwendung der Fördermittel

Etwas über die Hälfte der Fördermittel deckt Personalkosten in Höhe von 40.000 Euro. 32.950 Euro sollen für Laborbedarf und 6.000 Euro für Reisekosten ausgegeben werden.

Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Thal, D.R., Attems, J., Ewers, M. (2014). Spreading of amyloid, tau, and microvascular pathology in Alzheimer's disease: findings from neuropathological and neuroimaging studies. Journal of Alzheimer's Disease, 42(Suppl 4):S421-9.

Rijal Upadhaya, A., Kosterin, I., Kumar, S., von Arnim, C.A., Yamaguchi, H., Fändrich, M., Walter, J., Thal, D.R. (2014). Biochemical stages of amyloid-β peptide aggregation and accumulation in the human brain and their association with symptomatic and pathologically preclinical Alzheimer's disease. Brain, 137(Pt 3):887-903.

Crary, J.F., Trojanowski, J.Q., Schneider, J.A., Abisambra, J.F., Abner, E.L., Alafuzoff, I., Arnold, S.E., Attems, J., Beach, T.G., Bigio, E.H., Cairns, N.J., Dickson, D.W., Gearing, M., Grinberg, L.T., Hof, P.R., Hyman, B.T., Jellinger, K., Jicha, G.A., Kovacs, G.G., Knopman, D.S., Kofler, J., Kukull, W.A., Mackenzie, I.R., Masliah, E., McKee, A., Montine, T.J., Murray, M.E., Neltner, J.H., Santa-Maria, I., Seeley, W.W., Serrano-Pozo, A., Shelanski, M.L., Stein, T., Takao, M., Thal, D.R., Toledo, J.B., Troncoso, J.C., Vonsattel, J.P., White, C.L. 3rd, Wisniewski, T., Woltjer, R.L., Yamada, M., Nelson, P.T. (2014). Primary age-related tauopathy (PART): a common pathology associated with human aging. Acta Neuropathologica, 128(6):755-66.

Feneberg, E., Steinacker, P., Lehnert, S., Schneider, A., Walther, P., Thal, D.R., Linsenmeier M., Ludolph, A.C., Otto, M. (2014). Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration, 15(5-6):351-6.

Mandler, M., Walker, L., Santic, R., Hanson, P., Upadhaya, A.R., Colloby, S.J., Morris, C.M., Thal, D.R., Thomas, A.J., Schneeberger, A., Attems, J. (2014). Pyroglutamylated amyloid-β is associated with hyperphosphorylated tau and severity of Alzheimer's disease. Acta Neuropathologica, 128(1):67-79.

Thal, D. R., Walter, J., Saido, T. C., Fändrich, M. (2015). Neuropathology and biochemistry of Aβ and its aggregates in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathologica, 129:167-182.

Upadhaya, A. R., Kosterin, I., Kumar, S., von Arnim, C. A. F., Yamaguchi, H., Fändrich, M., Walter, J., Thal, D. R. (2014). Biochemical stages of amyloid-b peptide aggregation and accumulation in the human brain and their association with symptomatic and pathologically preclinical Alzheimer's Disease. Brain, 137; 887–903.

Thal, D. R. (2015). Clearance of amyloid b-protein and ist role in the spreading of Alzheimer’s disease pathology. Frontiers in Aging Neuroscience, 7: 25.

Thal, D. R., Züchner, S., Gierer, S., Schulte, C., Schöls, L., Schüle, R., Synofzik, M. (2015). Abnormal Paraplegin Expression in Swollen Neurites, τ- and α-Synuclein Pathology in a Case of Hereditary Spastic Paraplegia SPG7 with an Ala510Val Mutation. International Journal of Molecular Sciences, 16: 25050-25066.

Thal, D. R., von Arnim, C. A. F., Griffin, W. S. T., Mrak, R. E., Walker, L., Attems, J., Arzberger, T. (2015). Frontotemporal lobar degeneration FTLD-tau: preclinical lesions, vascular, and Alzheimer-related co-pathologies. J Neural Transm, 122: 1007–1018.

Eschbach, J., von Einem, B., Müller, K., Bayer, H., Scheffold, A., Morrison, B. E., Rudolph, K. L., Thal, D. R., Witting, A., Weydt, P., Otto, M., Fauler, M., Liss, B., McLean, P. J., La Spada, A. R., Ludolph, A. C., Weishaupt, J. H., Danzer, K. M. (2015). Mutual Exacerbation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-c Coactivator 1a Deregulation and a-Synuclein Oligomerization. ANN NEUROL, 77: 15-32. 

Jesse, S., Thal, D. R., Ludolph, A. C. (2015). Thiamine deficiency in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, (10) 86: 1166–1168.

Willem, M., Tahirovic, S., Busche, M. A., Ovsepian, S. V., Chafai, M., Kootar, S., Hornburg, D., Evans, L. D. B., Moore, S., Daria, A., Hampel, H., Müller, V., Giudici, C., Nuscher, B., Wenninger-Weinzierl, A., Kremmer, E., Heneka, M. T., Thal, D. R., Giedraitis, V., Lannfelt, L., Müller, U., Livesey, F. J., Meissner, F., Herms, J., Konnerth, A., Marie, H., Haass, C. (2015). g-Secretase processing of APP inhibits neuronal activity in the hippocampus. Nature, 526: 443-447.

Spires-Jones, T. L., Attems, J., Thal, D. R. (2017). Interactions of pathological proteins in neurodegenerative diseases. Acta Neuropathologica.

Foto Prof. Thal: Wolf R. Ussler


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