Der Einfluss gelöster Salze auf Beta-Amyloid-Strukturen

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Pilot Projekt
Institution: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Institut für Biochemie
Projektleiter: Dr. Anselm Horn
Laufzeit: 01. November 2012 - 31. Oktober 2013
Fördersumme: 3.474,00 Euro
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Projektbeschreibung

Hintergrund
Eine Schlüsselrolle für die Entstehung und den Ausbruch der Alzheimer-Krankheit wird dem körpereigenen Beta-Amyloid-Eiweiß (auch β-Amyloid, Amyloid-beta, Aβ oder Abeta genannt) zugeschrieben. Dieses verändert aus noch nicht geklärter Ursache seine normale, gesunde Form und lagert sich zu Aggregaten zusammen. Die giftigen Verklumpungen finden sich dann als fadenförmige Fibrillen, Oligomere und später als Plaques im Gehirn, wo sie zum Ausbruch der Krankheit führen. Bekannt ist, dass diese unnatürliche Ansammlung der Eiweiße durch die Konzentration körpereigener Salze beeinflusst wird.

Forschungsansatz
Dr. Anselm Horn von der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg untersucht im vorliegenden Projekt den Einfluss verschiedener gelöster Salze, die im Körper vorkommen, auf unterschiedliche fadenförmige Beta-Amyloid-Strukturen. Da sich diese Eiweißstrukturen im Labor aber nur sehr schwer charakterisieren lassen, kommen hier Computersimulationen auf modernen Hochleistungsrechnern zur Anwendung. Diese Simulationen erlauben eine zeitaufgelöste Untersuchung kleinster fibrillärer Anhäufungen mit einer Detailgenauigkeit, die gängige experimentelle Methoden bei weitem übertrifft.

Die Berechnungen sind für den Spezialisten zwar vergleichsweise leicht zu starten, aber sehr zeitaufwändig in der Durchführung. Sie werden zu Beginn der einjährigen Projektphase initialisiert und laufen dann ein halbes Jahr. Während der Laufzeit sind immer wieder Kontrollen und ggf. Korrekturen der Simulationsparameter notwendig. In dieser Zeit wird die Auswertung der Daten zur Automatisierung vorbereitet. In der zweiten Hälfte des Projekts werden die rechnergestützten Analysen systematisch auf alle untersuchten Strukturen angewandt. Die zentrale Fragestellung lautet dabei: Wie ändert sich die Stabilität und die Form der Aggregate in Abhängigkeit von Konzentration und Art der beteiligten Salze?

Forschungsziel
Ziel des AFI-geförderten Projektes ist es, neue Einblicke in den Mechanismus der Aggregatbildung zu erhalten, die bei der zukünftigen Entwicklung von Alzheimer-Medikamenten hilfreich sein können. Das Projekt wird von der AFI 2012 bis 2013 mit insgesamt 3.474 Euro gefördert.

Abschlussbericht

Die Alzheimer-Krankheit ist gekennzeichnet durch die Bildung von Ablagerungen, die aus fadenförmigen Strukturen des Amyloid-beta-Eiweißes bestehen. Diese wachsen im Verlauf der Krankheit, spalten aber auch kleinere Teile ab. Insbesondere die kleinen Strukturen und Bruchstücke gelten als besonders krankheitsrelevent.

Mit Computersimulationen wurde in diesem Projekt untersucht, ob diese fadenförmigen Strukturen durch die Anwesenheit von bestimmten Salzen gefestigt werden, so dass sie sich leichter bilden und dann wachsen können. Diese Salze kommen in gelöster Form überall im menschlichen Körper vor, aber in unterschiedlicher Konzentration.

Tatsächlich zeigten die Simulationen deutlich, dass die Bestandteile der Salze sich an die Außenseite der fadenförmigen Strukturen anlagern können und so eine Art molekularen Kitt bilden. Dieser festigt die Amyloid-beta-Strukturen und begünstigt auf diese Weise wohl das weitere Wachstum. Verschiedene Salze zeigten in den Simulationen dabei eine unterschiedlich starke Neigung zur Anlagerung an der Außenseite.

Im Falle von Kochsalz drangen die Natrium-Bestandteile sogar über schmale, wassergefüllte Kanäle in die Eiweißstrukturen ein und bewegten sich in diesen frei. Der Ein- und Austritt erfolgte dabei nicht nur über die bekannten Öffnungen an den Enden der Fadenstrukturen, sondern auch über nur vorübergehend gebildete Öffnungen an der Seite.

Da für die zielgerichtete Entwicklung von Wirkstoffen gegen die Ablagerungen bei der Alzheimer-Krankheit ein strukturelles Verständnis notwendig ist, können unsere Ergebnisse hier hilfreich sein.

Verwendung der Fördermittel

3.100 Euro wurden für eine Wissenschaftliche Hilfskraft benötigt, 347 Euro flossen in externe USB-Speicher.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des Projekts

Kahler, A., Sticht, H., Horn, A.H. (2013). Conformational stability of fibrillar amyloid-beta oligomers via protofilament pair formation - a systematic computational study. PLoS One, 8(7):e70521.


Forschersteckbrief:

Dr. Anselm Horn

Jahrgang:
1970
Alzheimer-Forscher seit:
2010
Geburtsort:
Nürnberg
Familienstand:
verheiratet

Hobbys:
Radfahren, (Lokale) Geschichte, ehrenamtliche Mitarbeit in Elterngremien

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Ich bin Alzheimer-Forscher, weil...

ich meine Faszination für die Aufklärung molekularer Vorgänge mit computergestützten Methoden für eine zielgerichtete Grundlagenforschung an einer der häufigsten Demenz-Krankheiten verwenden und damit in den Dienst der Allgemeinheit stellen möchte.

Mein Forschungsprojekt ist besonders aussichtsreich, weil...

die Zusammenhänge zwischen Struktur und Dynamik von Eiweißablagerungen, wie sie bei der Alzheimer-Krankheit im Gehirn vorkommen, mittels Computersimulationen punktgenau untersucht werden können.

Ich hoffe, dass die Alzheimer-Forschung in 10 Jahren...

die molekularen Ursachen für die Erkrankung aufgeklärt haben wird, um sich dann der Entwicklung von wirksamen Arznei- und Impfstoffen zu widmen.

Persönliche Nachricht:

Mit Ihrer Spende ermöglichen Sie es mir, meine Forschungstätigkeit zur Alzheimer-Krankheit beständig weiterzuführen, unabhängig von meinen anderen Forschungsprojekten. Denn gerade in Zeiten zahlreicher und wechselnder Kooperationen innerhalb und außerhalb der Universität mit unterschiedlichem Inhaltsfokus ist Ihre Unterstützung eine wertvolle Hilfe. Haben Sie vielen Dank dafür!

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