Die Rolle der Glyoxalase bei der Hirnalterung und der Pathogenese von Alzheimer-Demenz

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Universität Leipzig IZKF, Neuroimmunologische Zellbiologie
Projektleiter: Dr. Björn Kuhla
Laufzeit: 01. November 2004 - 01. Oktober 2006
Fördersumme: 50.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Die Alzheimer-Demenz ist eine altersabhängige Erkrankung des Gehirns, die durch eine Vielzahl von Ablagerungen, sogenannter Aggregate gekennzeichnet ist. Die Aggregatbildung kann durch kleine aber hochreaktive Moleküle, sogenannte „Carbonylverbindungen“ beschleunigt werden. Carbonyle entstehen vorwiegend durch Stress und werden normalerweise durch körpereigene Mechanismen wieder entgiftet. Ein wichtiges Entgiftungssystem im Gehirn ist das sogenannte „Glyoxalase-System“, das vor allem die toxische Wirkung der Carbonylverbindung „Methylglyoxal“ aufhebt. Funktioniert dieses Entgiftungssystem nicht mehr, kommt es zur Anreicherung von Methylglyoxal, das wiederum die Aggregatbildung im Gehirn unterstützt oder aber auch direkt zum Absterben von Nervenzellen führt.

Aus Studien über alternde Gewebe, wie z. B. Leber und Milz, weis man, dass die Funktion des Entgiftungsenzyms Glyoxalase-I verringert ist. Daher vertritt Dr. Björn Kuhla, Universität Leipzig, die Hypothese, dass der Glyoxalase-I-Gehalt auch im alternden Gehirn niedrig ist und hierdurch Stress in Form von Methylglyoxal entsteht. Der Forscher wird altersabhängige Studien über die Glyoxalase I im Gehirn von Ratten sowie im Gehirn von gesunden Menschen und von Alzheimer-Kranken durchführen.

In der Pathogenese der Alzheimer-Erkrankung findet man ebenfalls starke Veränderungen von Zellgerüstproteinen, insbesondere des Proteins „Tau“. Diese Veränderungen werden u.a. durch bestimmte Enzyme, sogenannte Kinasen hervorgerufen. Einige dieser Kinasen können auch durch Methylglyoxal aktiviert werden. Aus diesen Erkenntnissen leitetet die Gruppe um Herrn Kuhla die Hypothese ab, dass eine verminderte Glyoxalase-Aktivität zunächst den Methylglyoxalspiegel erhöht, der nachfolgend Veränderungen im Tau-Protein auslöst. Deswegen sollen in dem Projekt die Auswirkungen eines verringerten Glyoxalase-Spiegels auf die Veränderungen des Tau-Proteins untersucht werden.

 arbonyle entstehen nicht nur auf Grund von Stress, sie können ihn auch selbst auslösen. Daher werden die Forscher im Zellkulturmodell prüfen, ob ein reduzierter Glyoxalase-Spiegel die Ausschüttung von Radikalen oder entzündungsrelevanter Stoffe bewirkt. Das Zellkulturmodell dient somit dazu, pathologische Effekte zu simulieren. Diese Effekte sollen wiederum durch die Testung pharmakologischer Substanzen verhindert werden.

Abschlussbericht

Alzheimer's disease (AD) is a typical age-related disease with a progressive depletion of certain proteins and an accompanied loss of nerve cells. It has been hypothesized that the depletion of proteins as well as the dead of nerve cells are accelerated by small reactive molecules whose levels raises in AD and with increasing age. Under normal conditions, most of this molecule is metabolically degraded by an enzyme without being able to effect protein depletion or cell death.

With increasing age and in AD, however, we assumed that a certain responsible catabolic enzyme loses its activity for detoxification. That's why we studied the occurrence and activity of that particular enzyme in the brain of rats and humans as well as in AD brains. We found in healthy brains that the concentration of the enzyme increases by the age of approx. 55 years and progressively decreases thereafter. In AD brains, we found that the enzyme is elevated in early AD stage and decrease with increasing AD stage. The decease of the enzyme with age or AD stage is accompanied by accumulating aged proteins.

On the other hand, the activity of this particular enzyme did only slightly change in the aging rat brain. To prove how the enzyme effects nerve cell death and protein depletions, we inhibited the enzyme in a cell culture model and in rat brains. While we did not observe any changes in rat brains, reduction of the enzyme activity in neuronal cells led to marked changes of AD relevant proteins which could be prevented by application of a reactive molecule scavenger. However, we were able to mimic the formation of AD-like protein structures by incubation of AD relevant proteins with small reactive molecules.

The obtained structures reminded of likewise typical depleted protein structures as known from human brain. In summary, reduction of the enzyme in older and AD brains might be considered as one reason for increasing levels of small reactive molecules and consequently for nerve cell impairment and protein deposit formation in older ages or increased AD stages.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

B. Kuhla, C. Haase, K. Flach, H.-J. Lüth, T. Arendt, G. Münch. Effect of pseudophosphorylation and crosslinking by lipid peroxidation and advanced glycation endproduct precursors on tau aggregation and filament formation. J. Biol. Chem. (2007) 282(10): 6984-6991.

Kuhla, B., Boeck, K., Schmidt, A., Ogunlade, V., Arendt, T., Münch, G., and Lüth, H.-J. (2007). Age- and stage-dependent glyoxalase i expression and its activity in normal and Alzheimer's disease brains. Neurobiology of Aging, 28(1):29-41.

Kuhla, B., Lüth, H-J., Haferburg, D., Weick, M., Reichenbach, A., Arendt, T., Münch, G. (2006). Pathological effects of glyoxalase I inhibition in SH-SY5Y neuroblastoma cells. Journal of Neuroscience Research, 83(8):1591-1600.

Kuhla, B., Boeck K., Lüth, H.-J., Schmidt, A., Weigle, B., Schmitz, M., Ogunlade, V., Münch, G., Arendt, T. (2006) Age-dependent changes of glyoxalase I expression in human brain. Neurobiol Aging, 27(6): 815-822.


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