Gliale Wachstumsfaktoren – sind sie der Grund für den falschen Wiedereintritt von Neuronen in den Zellzyklus?

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Universität Leipzig, Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung
Projektleiter: Prof. Dr. Gerald Münch
Laufzeit: 01. November 2002 - 31. Oktober 2004
Fördersumme: 68.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Neue und unerwartete Forschungsergebnisse zeigten, dass Neuronen in den von der Alzheimer-Krankheit betroffenen Gehirnbereichen Anzeichen für einen Wiedereintritt in den Zellzyklus aufweisen, der durch das Vorhandensein von zellzyklusspezifischen Proteinen nachgewiesen wird. Die Zellteilung kann jedoch nicht erfolgreich abgeschlossen werden; sie wird offenbar an bestimmten Kontrollpunkten des Zellzyklus unterbrochen und führt schließlich zum Zelltod. Aktivierte Gliazellen, die für die Immunreaktion im Gehirn verantwortlich sind, scheiden Wachstums- und Proliferationsfaktoren aus, die andere Gliazellen – und eventuell irrtümlich auch Neuronen – zur Teilung anregen.

In dieser Studie soll die Aufregulierung spezifischer Zellzyklusproteine (Cycline) durch gliale Wachstumsfaktoren/Zytokine in Neuronen analysiert werden. Genau überprüft wird ihre mögliche Bedeutung als Induktoren bei der vergeblichen Teilung von Neuronen. Da diese in letzter Konsequenz nicht erfolgreich abgeschlossen werden kann, führt sie so auch den Zelltod herbei.

Wenn es gelingt, diesen Prozess nachzuvollziehen, könnten sich hieraus zwei Therapiemöglichkeiten für die zukünftige Behandlung von Alzheimer ergeben. Die vielversprechendste und risikoärmste dieser Möglichkeiten wäre die Verringerung der glialen Aktivierung, z.B. durch entzündungshemmende Medikamente und intrazellulär wirkende Antioxidanzien. Denkbar wäre eine Hemmung des verantwortlichen sekretierten Faktors der neuronalen Ligand-Rezeptor-Interaktion, z.B. durch Antagonisten, die aus der Tumortherapie zur Verfügung stehen.

Abschlussbericht

The expression of signs of attempted cell division of neurons which normally do not try to divide is an unexpected observation in Alzheimer's disease. This can be demonstrated by cell cycle regulators such as cyclins, cyclin-dependent kinases and their inhibitors in terminally differentiated neurons in the pathology of Alzheimer's disease. Based on these findings we have initially proposed that re-expression of cell cycle related genes occurs due to the presence of aberrant mitogenic signals.

Since other cell types such as microglia and astroglia proliferate in the vicinity of amyloid plaques, it is likely that plaque components or factors secreted from plaque-activated glia stimulate gliosis and might also be responsible for mitogenic  stimulation of neurons. In this project, we have successfully proven that S100B which is produced by activated astrocytes and advanced glycation end products (AGEs) whose levels are elevated in plaques or their vicinity in Alzheimer's disease brain might be the causes of this aberrant try for cell division. Both AGEs and Sl00B were able to interact with their common multiligand receptor for AGEs (RAGE) and trigger the activation of the p42144 mitogen-activated protein kinase (p42laa MAPK).

In a first immunohistochemical experiment in the AD brains, we confirmed that cyclin D1 (a cell cycle marker) positive neurons are surrounded by AGE deposits suggesting a potential relevance in vivo. We then used murine Neuro2A neuroblastoma cells to investigate whether AGE and S1008 are able to activate the signal cascade RAGE-+p42144 MAPK-+cyclin D1/cdk4 and if reactive oxygen species (ROS) act as intracellular messengers in this pathway. We found that AGEs and S1008 stimulate ROS production in FL-RAGE and A-RAGE cells to the same extent indicating that ROS production is not RAGE-dependent. Furthermore, we found in FL-RAGE cells but not in Δ-RAGE cells that AGEs and S100B activate p42144 MAPK, augment cyclin Dr/cdk4 RNA and protein levels and induce the transition the cells into the S-phase.

Our results suggest that AGEs and S1008 may serve as mitogenic factors for stimulation of neurons to re-enter and partially progress through the cell cycle in AD, before they are arrested and potentially driven into apoptosis.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Garcia de Arriba, S., Krügel, U., Regenthal, R., Vissiennon, Z., Verdaguer, E., Lewerenz, A., García-Jordá, E., Pallas, M., Camins, A., Münch, G., Nieber, K., and Allgaier, C. (2006). Carbonyl stress and nmda receptor activation contribute to methylglyoxal neurotoxicity. Free Radical Biology and Medicine, 40(5):779-790.

Kuhla, B., Boeck, K., Lüth, H.-J., Schmidt, A., Weigle, B., Schmitz, M., Ogunlade, V., Münch, G., and Arendt, T. (2006). Age-dependent changes of glyoxalase i expression in human brain. Neurobiology of Aging, 27(6):815-822.

Stuchbury GD, Münch G (2005) Alzheimer’s associated inflammation , potential drug targets and future therapies.  J Neural Transm.,112(3):429-53.

Münch G, Gasic-Milenkovic J, Dukic-Stefanovic S, Kuhla B,Heinrich K, Riederer P,

Huttunen HJ, Founds H, Sajithlal G. (2003) Microglial activation induces cell death, inhibits neurite outgrowth and causes neurite retraction of differentiated neuroblastoma cells. Exp Brain Res, 150(1):1-8.

Münch G, Gasic-Milenkovic J, Arendt T (2003) Effect of advanced glycation endproducts on cell cycle and their relevance for Alzheimer's disease. J Neural Transm Suppl 65: 63-71 (Review).


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