KCa2 Kanäle als neue therapeutische Zielstrukturen in der Alzheimer-Therapie

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Philipps-Universität Marburg, Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmazie
Projektleiter: Prof. Dr. Carsten Culmsee
Laufzeit: 01. November 2011 - 31. Oktober 2013
Fördersumme: 70.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen

Bei der Alzheimer-Krankheit tragen verschiedene neurodegenerative Prozesse zu einer Schädigung der Hirnfunktion bei, die sich in den Symptomen der Krankheit äußert. Einerseits werden toxische Plaques aus Beta-Amyloid gebildet, andererseits bilden sich Tau-Fibrillen. Plaques lagern sich um die Nervenzellen des Gehirns ab, abnormale Tau Proteine finden sich in den Nervenzellen. Beide veränderten Eiweiße stören die Kommunikation in und zwischen den Nervenzellen und tragen so zu den Symptomen der Alzheimer-Krankheit bei.

Kaliumkanäle schützen Nervenzellen

Calcium-aktivierte KCa2-Kaliumkanäle schützen im gesunden Gehirn die Nervenzellen vor übermäßiger und schädigender Erregung. Dieser Schutz geht im Gehirn von Alzheimer-Patienten möglicherweise verloren.

Die Forschergruppe um Prof. Dr. Carsten Culmsee am Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmazie der Philipps-Universität Marburg möchten im Rahmen des AFI-geförderten Projekts untersuchen, ob die gezielte Aktivierung dieser speziellen Kalium-Ionenkanäle schädliche Prozesse im Gehirn aufhalten kann. Das Projekt wird mit 70.000€ gefördert.

Wie geht die Forschergruppe vor?

Im ersten Teil des Projekts wird die Regulation der Kaliumkanäle in kultivierten Zellen und im Hirngewebe von transgenen Mäusen untersucht. Letztere entwickeln durch toxische Effekte des Amyloid-beta Peptids Symptome der Alzheimer-Krankheit.

Der zweite Projektteil untersucht mit Hilfe von pharmakologischen und molekularbiologischen Methoden die nervenzell-schützende Funktion der KCa2-Ionenkanäle gegen neurodegenerative Prozesse. Mit Hilfe von Arzneistoffen werden dabei die Kalium-Ionenkanäle gezielt aktiviert, um die Nervenzellen vor den schädigenden Effekten des  Beta-Amyloid Peptids zu schützen.

Hier untersucht die Gruppe um Prof. Culmsee insbesondere, ob die Aktivierung der KCa2-Ionenkanäle die Calciumspiegel normalisiert, die vermehrte Bildung von Sauerstoffradikalen verhindert und so die Mitochondrien und damit die Nervenzellen schützt.

Neben Neuronen werden auch Effekte der KCa2-Aktivatoren auf Microgliazellen untersucht, die im Gehirngewebe Entzündungsreaktionen vermitteln und so zu den krankhaften Hirnveränderungen bei der Alzheimer-Krankheit beitragen können.

Ziel des AFI-geförderten Projekts

Innerhalb der Projektlaufzeit von 2 Jahren soll sich zeigen, ob der neue therapeutische Ansatz der Aktivierung der KCa2-Ionenkanäle funktioniert und ob durch neuroprotektive und antiinflammatorische Effekte längerfristig das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit aufgehalten werden kann.

Abschlussbericht

Die Ergebnisse unserer Forschungsarbeiten zeigen, dass die Aktivierung von KCa2-Kaliumkanälen neurodegenerative Prozesse stoppen kann, die bei der Alzheimer-Erkrankung zur Schädigung der Hirnfunktion beitragen.

Im gesunden Gehirn schützen KCa2-Ionenkanäle die Nervenzellen vor übermäßiger und schädigender Erregung. Im Gehirn von Alzheimer-Patienten geht der Schutz durch diese Ionenkanäle möglicherweise verloren, was sich darin zeigt, dass das Alzheimer-Eiweiß Amyloid-beta in kultivierten Neuronen sowie im Gehirn von Mäusen die Expression der KCa2-Ionenkanäle vermindert.

Mit Hilfe von pharmakologischen und molekularbiologischen Methoden haben wir die die neuroprotektive Funktion der KCa2-Ionenkanäle eingehend charakterisiert. Hier konnten wir beispielsweise nachweisen, dass die Aktivierung der KCa2-Ionenkanäle die Calciumspiegel normalisiert, die vermehrte Bildung von Sauerstoffradikalen verhindert und so die Mitochondrien und damit die Nervenzellen schützt.

Im Rahmen dieser Untersuchungen haben wir in sehr aufwändigen Versuchen an isolierten Mitochondrien erstmals die funktionelle Expression der KCa2-Ionenkanäle in der inneren Membran dieser Organellen nachgewiesen. Dieser Befund eröffnet ganz neue Ansatzpunkte für neuroprotektive Strategien durch den Schutz von Mitochondrien in Neuronen. Solche therapeutischen Ansätze über die Aktivierung der KCa2-Kanäle schließt auch die Hemmung von Entzündungsprozessen im Gehirn mit ein.

Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass KCa2-Ionenkanäle über die Regulation der Calciumhomöostase und über ihre Aktivität in den Mitochondrien neuroprotektive Wirkungen vermitteln, die möglicherweise das Fortschreiten der Alzheimer-Erkrankung aufhalten können.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Richter M., Nickel C., Apel L., Kaas A., Dodel R., Culmsee C., Dolga A.M. (2015) SK channel activation modulates mitochondrial respiration and attenuates neuronal HT-22 cell damage induced by H2O2. Neurochemistry International. 81:63-75.

Dolga, A.M., de Andrade, A., Meissner, L., Knaus, H.G., Höllerhage, M., Christophersen, P., Zischka, H., Plesnila, N., Höglinger, G,U., Culmsee, C. (2014). Subcellular expression and neuroprotective effects of SK channels in human dopaminergic neurons. Cell Death and Disease, 5:e999.

Dolga, A.M., Netter, M.F., Perocchi, F., Doti, N., Meissner, L., Tobaben, S., Grohm, J., Zischka, H., Plesnila, N., Decher, N., Culmsee, C. (2013). Mitochondrial small conductance SK2 channels prevent glutamate-induced oxytosis and mitochondrial dysfunction. The Journal of Biological Chemistry, 288(15):10792–10804.

Dolga, A.M., Culmsee, C. (2013). Protective Roles for Potassium SK/K(Ca)2 Channels in Microglia and Neurons. Frontiers in Pharmacology, 26(3):196.

Dolga, A.M., Letsche, T., Gold, M., Doti, N., Bacher, M., Chiamvimonvat, N., Dodel, R., Culmsee, C. (2012). Activation of KCNN3/SK3/K(Ca)2.3 channels attenuates enhanced calcium influx and inflammatory cytokine production in activated microglia. Glia, 60(12):2050-64.


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