Neuartige zelluläre Mechanismen zur Steuerung der Amyloid-Produktion

Projektdetails:

Thematik: Klinische Forschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Adolf-Butenandt-Institut, Ludwig-Maximilians-Universität München
Projektleiter: Dr. Stefan Lichtenthaler
Laufzeit: 01. November 2005 - 30. Oktober 2007
Fördersumme: 60.300,00 Euro
Bild

Projektbeschreibung

Am Anfang der Pathogenese der Alzheimer-Demenz (AD) steht die Bildung des Amyloid-β-Peptids (Aβ). Durch Ansammlungen dieses Peptids wird eine komplexe Kaskade von Ereignissen in der Zelle ausgelöst, die dann zum Einsetzen der Krankheit und schließlich zum Tod führen. Aus therapeutischer Sicht ist es daher äußerst erstrebenswert, bereits den ersten Schritt der Pathogenese der Krankheit zu unterbinden. Bei den Medikamenten, welche die Aβ-Produktion direkt blockieren können, besteht zurzeit noch das Risiko starker Nebenwirkungen. Daher ist es von grundlegender Bedeutung, neue Möglichkeiten zur indirekten Hemmung der Aβ-Produktion zu finden.

Zur Erforschung neuer Wege der Inhibition der Aβ-Bildung haben Dr. Stefan Lichtenthaler und seine Gruppe eine Methode angewandt, die als chemische Genetik bekannt ist. Die Idee hinter dieser Methode ist die Ermittlung von chemischen Verbindungen, welche die Aβ-Bildung hemmen. Diese Verbindungen können für die Entwicklung von Medikamenten gegen AD und zur Ermittlung ihres Bindungsproteins in der Zelle verwendet werden. Die Forscher vermuten, dass ein solches Bindungsprotein die Aβ-Bildung steuert und möglicherweise als neues Ziel für die Entwicklung von Medikamenten gegen AD dienen kann. Mit diesem Verfahren haben Lichtenthaler et al. 480 verschiedene chemische Verbindungen untersucht und mehrere Verbindungen ermittelt, welche die zur Aβ-Bildung führenden molekularen Prozesse aufhalten. Von einigen dieser Verbindungen ist bereits bekannt, dass sie die Aβ-Bildung beeinflussen, es wurden aber auch neue Verbindungen entdeckt.

Bei diesem Projekt haben sich Lichtenthaler und seine Gruppe folgende Ziele gesetzt; sie wollen ermitteln, in welcher Weise die Verbindungen zu einer Verringerung der Aβ-Produktion beitragen und an welches Zielprotein sie binden. Des Weiteren wollen die Forscher durch gezielte chemische Modifikation die biologische Wirkung der Verbindungen noch verbessern. Solche Verbindungen können als Ausgangspunkt für die Medikamentenentwicklung verwendet werden.

Abschlussbericht

Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative disease among the elderly. Current medication is only able to treat the symptoms. In order to be able to treat the causes of the disease we need a thorough molecular understanding of the pathogenesis of AD. The pathogenesis starts with the generation of the amyloid β peptide (Aβ). Its accumulation triggers a complex cascade of cellular events that finally lead to the onset of the disease and ultimately to death. Therapeutically, it is therefore highly desirable to stop the very first step of the disease pathogenesis, namely the production of Aβ. Drugs that can directly block Aβ  generation are currently difficult to obtain, mainly because of the risk that they may have severe side effects. Thus, it is essential to find new ways of indirectly inhibiting – or modulating - Aβ  production.

In this grant we identified novel drugs that are able to reduce Aβ  production by modulating the activity of the so-called b-secretase, which is one of the enzymes generating Aβ. Surprisingly these drugs also modulate the g-secretase, which is the other Ab generating enzyme. This is good news for drug development, because it opens the possibility to modulate two of the main AD drug targets simultaneously with a single drug. Some of the identified compounds are well-tolerated drugs, making them excellent lead compounds for AD drug development.

All aims of our grant application have been successfully completed and have confirmed our initial working hypothesis. The results of our work allow a better understanding of the molecular mechanisms underlying Alzheimer’s disease and yielded novel lead compounds for drug development.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Mitterreiter, S., Page, R.M., Kamp, F., Hopson, J., Winkler, E., Ha, H.R., Hamid, R., Herms, J., Mayer, T.U., Nelson, D.J., Steiner, H., Stahl, T., Zeitschel, U., Rossner, S., Haass, C., Lichtenthaler, S.F. (2010). Bepridil and amiodarone simultaneously target the Alzheimer's disease beta- and gamma-secretase via distinct mechanisms. Journal of Neuroscience, 30(26):8974-83.


Möchten Sie unseren Newsletter abonnieren?

Haben Sie Fragen?

Vertrauen & Transparenz

Logo der Initiative Transparente Zivilgesellschaft
Logo des Deutschen Spendenrates