Rolle der Expression von Insulinrezeptor-Substrat-2 bei der Entstehung der Alzheimer-Erkrankung

Projektdetails:

Thematik: Diagnostik, Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Klinikum der Universität zu Köln, Klinik II und Poliklinik für Innere Medizin
Projektleiter: Dr. med. Markus Schubert
Laufzeit: 01. November 2008 - 31. Oktober 2010
Fördersumme: 60.440,00 Euro
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Projektbeschreibung

In verschiedenen klinischen Studien wurde eine Verbindung zwischen Typ-2-Diabetes und der Alzheimer-Demenz beschrieben. Eine mögliche Erklärung für die Verknüpfung dieser beiden Krankheiten könnte sein, dass Komplikationen des Diabetes eine Neurodegeneration auslösen.

Alternativ könnte der Mechanismus im direkten Zusammenhang mit der Insulin-vermittelten Signalübertragung stehen, was zu der Hypothese führt, dass die Alzheimersche Erkrankung einen "Diabetes des Gehirns" darstellt. Diese Hypothese wird durch Untersuchungen an Gehirnen von Alzheimer-Patienten unterstützt, die eine deutlich heruntergeregelte Ausprägung der Insulinrezeptoren und deren intrazellulärer Signalproteine zeigen. Diese Veränderungen nehmen mit der Schwere der Alzheimerschen Erkrankung zu.

Aufgrund dieser Erkenntnisse stellt sich die Frage, ob dieses Phänomen Ursache oder Folge der Neurodegeneration ist. Mit Hilfe genetisch veränderter Mäuse wird Dr. med. Markus Schubert aus der Klinik II und Poliklinik für Innere Medizin des Klinikums der Universität Köln die Bedeutung der Insulinwirkung im Gehirn bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit erforschen.

Zwischenbericht

In verschiedenen klinischen Studien konnte ein Zusammenhang von Diabetes mellitus Typ 2 und der Alzheimer-Erkrankung gezeigt werden. Der Hauptgrund für die bei der Alzheimer-Erkrankung entstehende Demenz und der Schwund an Nervenzellen liegt in der Ansammlung so genannter Beta-Amyloid-Peptide, die maßgeblich die Bildung von Plaques im zentralen Nervensystem verursachen. Auch post-mortem Untersuchungen an Gehirnen von Alzheimer-Patienten zeigen, dass Proteine aus der Insulinrezeptor-Signaltransduktions-Kette besonders bei Typ 2 Diabetikern vermindert ausgeprägt werden.

Damit stellt sich die Frage, ob diese Veränderungen der Signaltransduktion Ursache oder Konsequenz des Nervenzellschwundes sind. In dem hier vorgestellten Projekt untersuchen wir anhand genetisch veränderter Mausmodelle den Einfluss einer vermehrten Insulinwirkung im zentralen Nervensystem auf die Krankheitsentstehung und -entwicklung des Morbus Alzheimer.

Wir haben eine transgene Maus generiert, die nach der Kreuzung mit einer so genannten Synapsin Cre (SynCre) Maus das Protein IRS2 (Insulinrezeptor-Substrat-2) vermehrt in Nervenzellen ausprägt. Diese Mäuse sind lebensfähig und befinden sich gegenwärtig in der Zucht mit Mäusen, die eine der menschlichen Alzheimer-Erkrankung ähnliche Veränderung im Gehirn aufweisen (Tg2576 Mäuse) um den Einfluss von IRS2 auf die Alzheimer-spezifische Pathologie zu untersuchen.

Die Analysen der Mäuse, die IRS2 ohne Alzheimer-ähnliche Pathologie in Nervenzellen überexprimieren haben gezeigt, dass eine IRS2-Überexpression nicht wie erwartet zu einer Verbesserung der Lernleistung sondern eher zu einer Verschlechterung führt. Des Weiteren zeigen neuronal IRS2 überexprimierende Mäuse eine vermindert lokomotorische Aktivität ohne Veränderungen des explorativen Verhaltens.

Parallel wurden neuronale Zellen etabliert, die IRS1 oder IRS-2 vermehrt ausprägen. Ergebnisse die an diesen Zellen gewonnen wurden zeigen, dass IRSProteine das zelluläre Überleben unter Stress (z.B. hohe Glukosekonzentration wie sie beim Diabetiker gefunden werden) positiv beeinflussen.

Abschlussbericht

In verschiedenen klinischen Studien konnte ein Zusammenhang von Diabetes mellitus Typ 2 und der Alzheimer-Erkrankung gezeigt werden. Der Hauptgrund für die bei der Alzheimer-Erkrankung entstehende Demenz und der Schwund an Nervenzellen liegt in der Ansammlung so genannter Beta-Amyloid-Peptide, die maßgeblich die Bildung von Plaques im zentralen Nervensystem verursachen.

Auch post-mortem Untersuchungen an Gehirnen von Alzheimer-Patienten zeigen, dass Proteine aus der Insulinrezeptor-Signaltransduktions-Kette besonders bei Typ 2 Diabetikern vermindert ausgeprägt werden. Damit stellt sich die Frage, ob diese Veränderungen der Signaltransduktion Ursache oder Konsequenz des Nervenzellschwundes sind. In dem hier vorgestellten Projekt untersuchen wir anhand genetisch veränderter Mausmodelle den Einfluss einer vermehrten Insulinwirkung im zentralen Nervensystem auf die Krankheitsentstehung und -entwicklung des Morbus Alzheimer.

Wir haben eine transgene Maus generiert, die nach der Kreuzung mit einer so genannten Synapsin Cre (SynCre) Maus das Protein IRS2 (Insulinrezeptor-Substrat-2) vermehrt in Nervenzellen ausprägt. Diese Mäuse sind lebensfähig und befinden sich gegenwärtig in der Zucht mit Mäusen, die eine der menschlichen Alzheimer-Erkrankung ähnliche Veränderung im Gehirn aufweisen (Tg2576 Mäuse) um den Einfluss von IRS2 auf die Alzheimer-spezifische Pathologie zu untersuchen.

Die Analysen der Mäuse, die IRS2 ohne Alzheimer-ähnliche Pathologie in Nervenzellen überexprimieren haben gezeigt, dass eine IRS2-Überexpression nicht wie erwartet zu einer Verbesserung der Lernleistung sondern eher zu einer Verschlechterung führt. Diese Verschlechterung konnten wir nicht auf strukturelle Unterschiede oder vermehrte entzündliche Prozesse zurückführen, da sich in den (immun-)histologischen Färbungen keine Unterschiede in den Gehirnen der IRS2 überexprimierenden und Wildtyp Mäusen zeigen.

Des Weiteren zeigen neuronal IRS2 überexprimierende Mäuse eine vermindert lokomotorische Aktivität ohne Veränderungen der motorischen Funktion oder des explorativen Verhaltens. IRS2-Überexpression in einem Tg2576-Modell zeigt ein vorzeitiges Sterben der Mäuse und spricht für einen negativen Einfluss von einer erhöhten Insulinrezeptor-Signaltransduktion auf die Alzheimer-Erkrankung. Parallel wurden neuronale Zellen etabliert, die IRS1 oder IRS-2 vermehrt ausprägen. Ergebnisse die an diesen Zellen gewonnen wurden zeigen, dass IRSProteine das zelluläre Überleben unter Stress (z.B. hohe Glukosekonzentration wie sie beim Diabetiker gefunden werden) positiv beeinflussen.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Stöhr, O., Schilbach, K., Moll, L., Hettich, M.M., Freude, S., Wunderlich, F.T., Ernst, M., Zemva, J., Brüning, J.C., Krone, W., Udelhoven, M., Schubert, M. (2013). Insulin receptor signaling mediates APP processing and β-amyloid accumulation without altering survival in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. Age, 35(1):83-101.

Becker, K., Freude, S., Zemva, J., Krone, W., Schubert, M. (2012). Chronic peripheral hyperinsulinemia has no substantial influence on tau phosphorylation in vivo. Neuroscience Letters, 516(2):306-310.

Freude, S., Schilbach, K., Hettich, M.M., Brönneke, H.S., Zemva, J., Krone, W., Schubert, M. (2012). Neuron-specific deletion of a single copy of the insulin-like growth factor-1 receptor gene reduces fat accumulation during aging.Hormone and Metabolic Research, 44(2):99-104.

Stöhr, O., Hahn, J., Moll, L., Leeser, U., Freude, S., Bernard, C., Schilbach, K., Markl, A., Udelhoven, M., Krone, W., Schubert, M. (2011). Insulin receptor substrate-1 and -2 mediate resistance to glucose-induced caspase-3 activation in human neuroblastoma cells. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 1812(5):573-80.

Udelhoven, M., Pasieka, M., Leeser, U., Krone, W., Schubert, M. (2010). Neuronal Insulin Receptor Substrate (IRS)-2 Expression is Regulated by ZBP89 and SP1 Binding to the IRS-2 Promoter. Journal of Endocrinology, 204:199-208.

Freude, S., Hettich, M.M., Schumann, C., Stöhr, O., Koch, L., Köhler, C., Udelhoven, M., Leeser, U., Müller, M., Kubota, N., Kadowaki, T., Krone, W., Schröder, H., Brüning, J.C., Schubert, M. (2009). Neuronal IGF-1 resistance reduces Abeta accumulation and protects against premature death in a model of Alzheimer's disease. The FASEB Journal, 23:3315-3324.

Freude, S., Schilbach, K., Schubert, M. (2009). The role of IGF-1 receptor and insulin receptor signaling for the pathogenesis of Alzheimer's disease: from model organisms to human disease. Current Alzheimer Research, 6(3):213-23.


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