Rolle von Isoprenoiden bei Alzheimer-Demenz

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Charité Berlin, Institut für Integrative Neuroanatomie
Projektleiter: Prof. Dr. Thomas Ohm
Laufzeit: 01. November 2004 - 31. Oktober 2006
Fördersumme: 50.000,00 Euro

Projektbeschreibung

Erst kürzlich ließen verschiedene Studien darauf schließen, dass cholesterin­senkende Medikamente („Statine“) bei der Verhütung oder sogar bei der Behandlung der Alzheimer-Demenz (AD) nützlich sein können. Obwohl Statine seit langem bekannt sind und verschrieben werden, wurde ihnen bisher bei neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen keine Bedeutung beigemessen. Experimentelle Stu­dien und vereinzelte Berichte von Klinikern wiesen jedoch darauf hin, dass Statine das Überleben der Neuronen und das Funktionieren der Datenverarbeitung im Ge­hirn beeinflussen können.

In dem Projekt von Prof. Dr. Thomas Ohm, Charité Berlin, sollen die Auswirkungen eines erhöhten Cholesterinspiegels auf Neuronen unter besonderer Berücksichtigung des neuronalen Zytoskeletts und metabolischer Bahnen im Zusammenhang mit der Statin-Behandlung bewertet werden. In zellbiologischen und experimentellen Studien werden bei dem Projekt die Signalbahnen, durch die Statine möglicherweise dazu beitragen, dass das neuronale Zytoskelett unversehrt bleibt, die Überlebensfähig­keit der Nervenzelle und die vermutlich günstige Wirkung der Statine bei der Verhin­derung der Entstehung und/oder Weiterentwicklung der AD untersucht. Da Statine be­reits als Medikamente verschrieben werden, könnten der Nachweis und die Erkennt­nisse über ihre möglichen positiven Auswirkungen auf die Neuronen dazu beitragen, dass relativ schnell ein weiteres Hilfsmittel für die Behandlung der bedrohlichen De­menz vom Alzheimer-Typ gefunden werden kann.

Abschlussbericht

Many findings indicate that molecules associated with cholesterol pathways may play a major role in Alzheimer’s disease (AD). Cholesterol biosynthesis is regulated via cholesterol-levels through a negative feedback mechanism on HMG-CoA-reductase, the rate-limiting enzyme in cholesterol biosynthesis. HMG-CoA reductase inhibition by widely prescribed drugs, such as so-called statin, however, reduces not only cholesterol biosynthesis but – if overdosed - may also impair isoprenoid formation. Among the isoprenoids, geranylgeranylpyrophosphate (GGPP) seems to be of particular relevance. Depletion of neuronal GGPP leads to hyperphosphorylation of a tau, a protein required to stabilize the cytoskeleton, and subsequently to the death of neurons. We have hypothesised, that signalling pathways associated with HMG-CoA reductase inhibition may be altered in AD, leading to less GGPP and a more unstable cytoskeleton and eventually to the neuron’s death. As a major outcome of our studies we consider two aspects.

Firstly, we have studied the inhibition of HMG-CoA reductase by a physiological pathway, namely the inactivation of the enzyme activity by phosphorylation. This occurs physiologically when cells have enough cholesterol or if they have to save energy consuming pathways. Using AICAR, a compound mimicking the effects of energy depletion on the signalling cascade which inactivates HMG-CoA reductase, we found an inhibition of cholesterol formation almost as high as under a statin treatment.

Interestingly, and in sharp contrast to statin-mediated inhibition, the neurons survived, and, not only this, they showed a reduced phosphorylation of tau protein. Hyperphosphorylated tau is found in Alzheimer’s disease and is considered to precede the neurodegeneration. It is of course tempting to speculate that this may offer a new approach for therapy. AICAR or AICAR-like compounds may help to reduce the phosphorylation of tau when it becomes hyperphosphorylated during the development of Alzheimer’s disease. Secondly, we have analysed the pathway by which AICAR effects tau phosphorylation.

We found, that a highly complex balancing between Insulin-associated and energy-associated pathways exists. This keeps the state of tau phosphorylation fairly constant if factors disturbing this balance last not longer than several hours. This is sufficient to maintain the cytoskeleton in proper order even if there was a transient shortage in energy or glucose supply. After a longer-lasting impact, however, the system changes the equilibrium and tau gets less phosphorylated.

The physiological relevance of this hypophosphorylation has to be elucidated in future studies. Interestingly, Diabetes is considered as a risk factor for Alzheimer’s disease. One may speculate that a long-lasting effect of an altered insulin-signalling may lead to changes in the plastic capability of the cytoskeleton, i.e. to react adequately on a harmful event.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Meske, V., Albert, F., Ohm, T.G. (2008). Coupling of Mammalian Target of Rapamycin with Phosphoinositide 3-Kinase Signaling Pathway Regulates Protein Phosphatase 2A- and Glycogen Synthase Kinase-3β-dependent Phosphorylation of Tau. J. Biol. Chem., 283(1):100-109.

Meske, V. and Ohm, T.G. (2006). Cholesterol, statins and tau. Acta Neurol Scand, 114(S185):93-101.


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