Rolle von Membran-Rafts bei Prozessierung und Transport von APP

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Universitätsklinik Frankfurt, Institut für Biochemie II
Projektleiter: Prof. Dr. Ritva Tikkanen
Laufzeit: 01. November 2007 - 31. Oktober 2009
Fördersumme: 8.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Es ist bekannt, dass Cholesterin ein erheblicher Risikofaktor für die Alz­heimer-Demenz (AD) ist und den Metabolismus des Alzheimer Amyloid Vorläufer Proteins (Amyloid-Precursor-Protein, APP) beeinflusst. In den Zellmembranen gibt es spezialisierte cholesterin­reiche Mikrodomänen, in den bestimmte Proteine und Lipide angereichert sind. Diese Mikrodomänen, die auch als Rafts oder Flöße bezeichnet werden, sind wichtig für zelluläre Signalereignisse und den Transport von Proteinen und Li­piden in den Zellen.

Prof. Dr. Ritva Tikkanen, Institut für Biochemie II der Universität Frankfurt, will die Rolle dieser Mikrodomänen im Metabo­lismus und zellu­lären Transport von APP detailliert analy­sieren, dabei wird sie besonders auf die Vorgänge achten, die Ein­fluss auf die Entstehung von pathogenen β-Amyloid-Peptide haben. Da APP direkt an einige dieser in den Mikrodomänen vor­kommenden Pro­teine bindet, werden Tikkanen und ihre Mitarbeiter sich mit der funktionellen Bedeutung dieser Interaktionen befassen.

Hierbei werden sie sowohl biochemische als auch zellbio­logische Me­thoden anwenden, einschließlich hochmoderner Lichtmikroskopie­techniken. Durch diese Untersuchungen werden die Forscher neue Erkenntnisse zur Rolle des Cholesterin­metabolismus bei AD gewinnen. Da eine pharmakologische Modifikation von Mikro­domänen möglich ist, eröffnen sich hierdurch möglicherweise sogar neue therapeu­tische Perspektiven.

Abschlussbericht

Wir haben zeigen können, dass beide Mitglieder der Reggie/Flotillin-Familie direkt an das Alzheimer Amyloid Vorläüfer Protein APP binden können, und dass spezifische Aminosäuren in APP diese Interaktion vermitteln.

Bereits früher wurde gezeigt, dass diese Aminosäuren für den zellulären Transport des APPs wichtig sind. Daher liegt die Vermutung Nahe, dass Reggie-Proteine die Aufnahme des APPs in die Zelle und seinen Transport danach direkt beeinflussen könnten. Weiterhin haben wir zeigen können, dass Reggie-2 möglicherweise eine Rolle bei der Entstehung von bestimmten membranumhüllten Zellorganellen, den s.g. späten Endosomen, zu spielen scheint.

Da der „korrekte“ zelluläre Transport von APP für seine proteolytische Spaltung und für die Entstehung des pathogenen Amyloid-Beta Peptids von Bedeutung ist, könnten die Reggie-Proteine eine wichtige Rolle bei der Regulation der proteolytischen Prozessierung des APPs übernehmen. Die ersten Ergebnisse in unseren Reggie-Knock-out Mäusen deuten darauf hin, dass auch in einem Tiermodell ein funktioneller Zusammenhang zwischen Reggies und APP besteht.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

John, B.A., Meister, M., Banning, A., Tikkanen, R. (2014). Flotillins bind to the Dileucine Sorting Motif of BACE1 and influence its endosomal Sorting. FEBS Journal, 281(8):2074-87.


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