Stress im endoplasmatischen Reticulum und die erbliche Alzheimer-Krankheit

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Medizinische Einrichtungen
Projektleiter: Prof. Dr. Jochen Prehn
Laufzeit: 01. November 2000 - 31. Oktober 2001
Fördersumme: 38.347,00 Euro

Projektbeschreibung

Die weitaus häufigsten erblichen Alzheimer-Fälle werden durch eine Veränderung eines Gens verursacht, das ein Zellmembranprotein herstellt, das Presenilin-1. In den Nervenzellen liegt dieses Protein im endoplasmatischen Reticulum vor, einer Zellstruktur, die überwiegend an der Herstellung und dem Transport von Lipiden und Proteinen beteiligt ist. In dieser Zellstruktur sammelt sich auch das b-Amyloid-Protein, der Hauptbestandteil der Amyloid-Plaques. Das Presenilin-1 ist an der Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) beteiligt und unterstützt dadurch die Bildung des b-Amyloids. Bei der erblichen Alzheimer-Krankheit wird aufgrund einer Genmutation im Presenilin-1-Gen mehr b-Amyloid gebildet, das sich als Plaque auf den Nervenzellen ablagert.

In seinem Forschungsprojekt wird Privatdozent Dr. Jochen Prehn von der Westfälischen Wilhelms-Universität den Zusammenhang zwischen den Mutationen im Presenilin-1-Gen, dem endoplasmatischen Reticulum und der vermehrten Plaquebildung weiter aufklären. Die intensive Erforschung dieses Aspektes der Alzheimer-Krankheit wird neue therapeutische Konzepte aufzeigen, um die Plaquebildung zu vermindern und somit eine Verzögerung des Krankheitsverlaufs zu bewirken.

Abschlussbericht

Evidence is growing that the degeneration of nerve cells in Alzheimer's disease is due to altered protein processing. This, in turn, appears to be associated with an increased vulnerability to cell death. How this defect arises is still unknown, but studies on inherited forms of Alzheimer's disease (familial Alzheimer's disease) have indicated that certain proteins might not fold correctly, in particular when the cells experience a "stress" condition. This defect may be due to a decreased gene expression of factors that promote the correct folding of proteins in response to need.

We applied a powerful, novel technique, the Genechip technology, and have simultaneously analyzed thousands of genes that are either overactivated or suppressed when Alzheimer's nerve cells experience such a "stress" condition. In our hands, this state-of-the-art technology was extremly efficient, time-saving and informative. We have identified several novel pathways that are involved in this stress response, and are now investigating, how nerve cells that carry a mutation in the gene presenilin 1 or in the amyloid precursor protein respond differently towards such a stress conditions.

Particularly interesting was the identification of a novel gene that seems to be selectively upregulated when neurons experience a too hard or too prolonged stress condition. We have characterized this gene called Bbc3/PUMA further, and may have identified a novel target for the treatment of Alzheimer's disease.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Kögel, D., Schomburg, R., Schürmann, T., Reimertz, König, H.G., C., Poppe, M., Eckert, A. Müller, W.E., Prehn, J.H.M. (2003). The amyloid precursor protein protects PC12 cells against endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis. Journal of Neurochemistry, 87(1):248-56. 

Reimertz, C., Kögel, D. , Rami, A., Chittenden, T. and Prehn, J.H.M. (2003). Gene expression during ER stress–induced apoptosis in neurons: induction of the BH3-only protein Bbc3/PUMA and activation of the mitochondrialapoptosis pathway. J Cell Biol, 62(4):587-597. 


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