Targeting von β-Sekretase-Inhibitoren für die Alzheimer-Therapie

Projektdetails:

Thematik: Klinische Forschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Pilot Projekt
Institution: Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG)
Projektleiter: Dr. Lawrence Rajendran
Laufzeit: 01. November 2007 - 31. Oktober 2009
Fördersumme: 40.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Die Alzheimer-Demenz (AD) ist eine der häufigsten Formen der senilen Demenz, die bei Menschen über 65 Jahren auftritt und bei der mit zunehmendem Alter das Erkrankungsrisiko steigt. Die Krankheit ist auf die Anhäufung eines Peptids mit dem Namen Amyloid-b- (Ab) Peptid zurückzuführen. Dieses Peptid neigt zur Amyloid-Fibrillenbildung und lagert sich in Form von Plaques im Gehirn und intrazellulär in Neuronen ab, tötet schließ­lich diese Zellen und verursacht so eine Neurodegeneration.

Ab entsteht durch den fehlerhaften Abbau eines Proteins namens Amyloid Vorläufer Protein (Amyloid Precursor Protein APP). Zwei Enzyme sind an der Bildung von Ab beteiligt; bei dem ersten Enzym handelt es sich um die b-Sekretase und bei dem zweiten um die g-Sekretase. Die Aktivität der b-Sekretase hängt von ihrer Fähigkeit ab, sich in spezielle Membran­regionen, den cholesterinreichen Lipid-Flößen, einzuklinken und von ihrer Lokalisation in den interazellulären Endosomen. Es wurden verschiedene Hemmstoffe der b-Sekretase entwickelt, doch ist das Enzym im aktiven Zustand schwierig anzugreifen.

Abschlussbericht

Die Alzheimer-Demenz (AD) ist eine der häufigsten Formen der senilen Demenz, die bei Menschen über 65 Jahren auftritt und bei der mit zunehmendem Alter das Erkrankungsrisiko steigt. Die Krankheit ist auf die Anhäufung eines Peptids mit dem Namen Amyloid-b- (Ab) Peptid zurückzuführen. Dieses Peptid neigt zur Amyloid-Fibrillenbildung und lagert sich in Form von Plaques im Gehirn und intrazellulär in Neuronen ab, tötet schließ­lich diese Zellen und verursacht so eine Neurodegeneration. Ab entsteht durch den fehlerhaften Abbau eines Proteins namens Amyloid Vorläufer Protein (Amyloid Precursor Protein APP).

Zwei Enzyme sind an der Bildung von Ab beteiligt; bei dem ersten Enzym handelt es sich um die b-Sekretase und bei dem zweiten um die g-Sekretase. Die Aktivität der b-Sekretase hängt von ihrer Fähigkeit ab, sich in spezielle Membran­regionen, den cholesterinreichen Lipid-Flößen, einzuklinken und von ihrer Lokalisation in den interazellulären Endosomen.

Es wurden verschiedene Hemmstoffe der b-Sekretase entwickelt, doch ist das Enzym im aktiven Zustand schwierig anzugreifen. Deshalb entwickelten wir eine Strategie, die b-Sekretase-Hemmer an die Lipid-Flöße zu heften und somit die Aktivität der b-Sekretase wirkungsvoll zu hemmen. Wir konnten außerdem anhand erster Daten auf­zu­zeigen, dass durch diese Strategie ein viel versprechender, neuartiger experi­men­teller Therapieansatz für die AD geschaffen wird.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Rajendran, L., Knolker, H.J., Simons, K. (2010). Subcellular Targeting strategies for Drug discovery and delivery. Nature Reviews Drug Discovery, 9:29-42.

Aguzzi, A., Rajendran, L. (2009). The transcellular spread of cytosolic amyloids, prions, and prionoids. Neuron, 64(6):783-90.

Rajendran, L., Schneider, A., Schlechtingen, G., Weidlich, S., Ries, J., Braxmeier, T., Schwille, P., Schulz, J., Schroeder, C., Simons, M., Jennings, G., Knoelker, H., Simons K. (2008). Efficient inhibition of the Alzheimer’s disease b-secretase by membrane targeting. Science, 25; 320(5875):520-3.


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