Wirkung von aktivierten Gliazellen auf die neuronale Energieproduktion

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Universität Leipzig, Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung
Projektleiter: Prof. Dr. Gerald Münch
Laufzeit: 01. November 2001 - 31. Oktober 2003
Fördersumme: 76.694,00 Euro
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Projektbeschreibung

Ein typisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit ist die Ansammlung von abnormalen vernetzten Proteinablagerungen, Amyloidplaques und Neurofibrillenbündeln in bestimmten Bereichen des Gehirns. Jetzt wurden umfangreiche Beweise dafür erbracht, dass diese Proteinablagerungen direkt oder indirekt den Beginn oder zumindest das Fortschreiten der Krankheit bewirken.

Bei der Alzheimer Demenz finden sich nicht nur degenerierende Neuronen, sondern auch viele aktivierte nicht neuronale Zellen, die sogenannten Mikro- und Astrogliazellen. Weiterhin wurde bei der Alzheimer Demenz  eine Abnahme der Energieproduktion in den Nervenzellen nachgewiesen. Dies wird wahrscheinlich durch eine Hemmung der Glukoseaufnahme, eine Verschiebung zu einem anaeroben Glukosestoffwechsel mit verstärkter Milchsäureproduktion und durch erhöhten Abbau von Aminosäuren ausgelöst. Dieses biochemische Szenario ähnelt demjenigen der Gewichtsabnahme bei chronischen Entzündungszuständen, wie z. B. Krebs, bei denen Zytokine, insbesondere TNF-α, als mögliche Verursacher dieser Stoffwechselveränderungen angesehen werden.

Nach Ansicht von Dr. Münch führt die chronische Entzündung im Gehirn durch die aktivierten Gliazellen um die Amyloidplaques zu einem chronischen Entzündungszustand, und die von den nicht neuronalen Zellen produzierten Faktoren bewirken die Stoffwechselfunktionsstörung der Nervenzellen. Die Funktionsstörung kann schon Jahre vor dem Tod der Nervenzellen auftreten. Solange die Nervenzellen noch leben, ist es vielleicht möglich, durch Normalisierung ihres Energiestoffwechsels ihr Absterben zu verhindern und so das Fortschreiten der Demenz zu stoppen.

Ziel der Studie ist es, in einem Zellkulturmodell der Wirkung von aktivierten Gliazellen, vor allem der von ihnen produzierten Faktoren, auf die neuronale Energieproduktion zu messen. Dabei werden menschliche Mikro- und Astrogliazellen (Zell-linien) verwendet. Das Zellkulturmedium mit den von den aktivierten Gliazellen produzierten Faktoren wird Neuronen zugeführt, und die Veränderungen im Energieniveau und im Glukose- und Aminostoffwechsel werden beobachtet. Nervenschützende Arzneimittel, wie Antioxidanzien und entzündungshemmende Präparate, werden auf günstige Auswirkungen auf die untersuchten Energieparameter geprüft. Wenn es mit Hilfe einiger dieser Arzneimittel gelingt, das Energieniveau der Neuronen wieder herzu­stellen, könnte dies die biochemische Grundlage für die Behandlung von Alzheimer im Frühstadium mit diesen Medikamenten sein.

Abschlussbericht

The expression of signs of attempted cell division of neurons which normally do not try to divide is an unexpected observation in Alzheimer’s disease. This can be demonstrated by cell cycle regulators such as cyclins, cyclin-dependent kinases and their inhibitors in terminally differentiated neurons in the pathology of Alzheimer’s disease. Based on these findings we have initially proposed that re-expression of cell cycle related genes occurs due to the presence of aberrant mitogenic signals. Since other cell types such as microglia and astroglia proliferate in the vicinity of amyloid plaques, it is likely that plaque components or factors secreted from plaque-activated glia stimulate gliosis and might also be responsible for mitogenic stimulation of neurons.

In this project, we have successfully proven that S100B which is produced by activated astrocytes and advanced glycation end products (AGEs) whose levels are elevated in plaques or their vicinity in Alzheimer´s disease brain might be the causes of this aberrant try for cell division.  Both AGEs and S100B were able to interact with their common multiligand receptor for AGEs (RAGE) and trigger the activation of the p42/44 mitogen-activated protein kinase (p42/44 MAPK).

In a first immunohistochemical experiment in the AD brains, we confirmed that cyclin D1 (a cell cycle marker) positive neurons are surrounded by AGE deposits suggesting a potential relevance in vivo. We then used murine Neuro2A neuroblastoma cells to investigate whether AGE and S100B are able to activate the signal cascade RAGE®p42/44 MAPK®cyclin D1/cdk4 and if reactive oxygen species (ROS) act as intracellular messengers in this pathway. We found that AGEs and S100B stimulate ROS production in FL-RAGE and D-RAGE cells to the same extent indicating that ROS production is not RAGE-dependent. Furthermore, we found in FL-RAGE cells but not in D-RAGE cells that AGEs and S100B activate p42/44 MAPK, augment cyclin D1/cdk4 RNA and protein levels and induce the transition the cells into the S-phase.

Our results suggest that AGEs and S100B may serve as mitogenic factors for stimulation of neurons to re-enter and partially progress through the cell cycle in AD, before they are arrested and potentially driven into apoptosis.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Hager K, Kenklies M, McAfoose J, Engel J, Münch G (2007). α-Lipoic acid as a new treatment option for Alzheimer’s disease – a 48 months follow-up analysis. J Neural Transm Suppl, 72:189-193.

Holmquist L, Stuchbury G, Berbaum K, Muscat S, Hager K, Engel J, Münch G (2006). Lipoic acid as a novel treatment for Alzheimer’s disease and related dementias. Pharmacol Therapeutics, 113:154-64.

Huber A, Bürkle A, Burnell J, Münch G (2006). Neuroprotective therapies for Alzheimer’s disease. Current Pharm Des, 12:705-17.

Lüth HJ, Ogunlade V, Kuhla B, Kientsch-Engel R, Stahl P, Webster J, Arendt T, Münch G (2005). Age – and stage-dependent accumulation of advanced glycation end products in intracellular deposits in normal and Alzheimer’s disease brains. Cerebral Cortex 15:211-20. 

Richter T, Münch G, Lüth HJ, Arendt T, Kientsch-Engel R, Stahl P, Fengler D, Kuhla B (2005). Immunochemical crossreactivity of antibodies specific for "advanced glycation endproducts" with "advanced lipoxidation endproducts". Neurobiol Aging 26:465-474.

Stuchbury, G., Münch, G. (2005). Alzheimer’s associated inflammation, potential drug targets and future therapies. J Neural Transm, 112: 429-53.

Fleischer G, Münch G, Hager K (2004). Medikamentöse Therapie der Alzheimer-Demenz. Wir sind nicht mehr völlig machtlos!  Der Neurologe & Psychiater, 3:43-46.

Kuhla B, Loske C, Garcia De Arriba S, Schinzel R, Huber J, Münch G (2004) Differential effects of "Advanced glycation endproducts" and beta-amyloid peptide on glucose utilization and ATP levels in the neuronal cell line SH-SY5Y. J Neural Transm, 111:427-39.

Meiners I, Hauschildt S, Nieber K, Münch G (2004) Pentoxyphylline and propentophylline are inhibitors of TNF-a release in monocytes activated by advanced glycation endproducts. J Neural Transm, 111:441-7.

Dukic-Stefanovic, S. Gasic-Milenkovic, J., Deuther-Conrad, W., Münch, G. (2003). Pro-inflammatory signal transduction pathways in mouse microglia N-11 cells activated by advanced glycation endproducts. J Neurochem, 87(1):44-55.

Gasic-Milenkovic, J., Dukic-Stevanovic, S., Deuther-Conrad, W., Münch, G. (2003). ß-amyloid peptide potentiates inflammatory responses induced by lipopoysaccharide, interferon-gamma and ‘advanced glycation endproducts’ in a murine microglia cell line. Eur J Neurosci, 17:813-21.

Münch G, Gasic-Milenkovic J, Arendt T (2003). Effect of advanced glycation endproducts on cell cycle and their relevance for Alzheimer's disease. J Neural Transm Suppl, 65:63-71.

Münch G, Gasic-Milenkovic J, Dukic-Stefanovic S, Kuhla B,Heinrich K, Riederer P,

Huttunen HJ, Founds H, Sajithlal G. (2003). Microglial activation induces cell death, inhibits neurite outgrowth and causes neurite retraction of differentiated neuroblastoma cells. Exp Brain Res, 150:1-8.

Münch G, Kuhla B, Lüth HJ, Arendt T, Robinson SR (2003). Anti-AGEing defences against Alzheimer's disease. Biochem Soc Trans, 31:1397-9.

Sajithlal, G., Gasic-Milenkovic,J., Dukic-Stefanovic, S., Kuhla, B., Heinrich, K., Riederer, P., Huttunen, HJ., Founds, H., Münch, G. (2003). Microglial activation induces cell death, inhibits neurite outgrowth and causes neurite retraction in differentiated neuroblastoma cells. Exp Brain Res, 150:1-8.

Wong, A., Lüth, HJ, Deuther-Conrad, W. Gärtner, U., Münch, G. (2003). Advanced glycation endproducts co-localize with inducible nitric oxide sythase in Alzheimer’s disease. Brain Res, 920:32-40.

Gasic-Milenkovic, J., Deuther-Conrad, W. Münch, G. (2002). Glycoxidative stress creates a vicous cycle of neurodegeneration in Alzheimer’s disease – a target for neuroprotective treatment strategies? J Neural Transm Suppl, 109:1081-87.

Dukic-Stefanovic, S., Schinzel, R., Riederer, P., Münch, G. (2001). AGEs in brain ageing- AGE-inhibitors as neuroprotective and anti-dementia drugs? Biogerontology, 2:19-34.

Hager, K., Marahrens, A., Kenklies, M., Riederer, P., and Münch, G. (2001). Alpha-lipoic acid as a new treatment option for azheimer type dementia. Archives of Gerontology and Geriatrics, 32(3):275-282.

Wong, A., Dukic-Stevanovic, S. Gasic-Milenkovic, J., Schinzel, R. Wiesinger, H., Riederer, P. Münch, G. (2001). Anti-inflammatory antioxidants attenuate the expression of inducible nitric oxide synthase mediated by advanced glycation endproducts in murine microglia. Eur J Neurosci, 14:1-8.


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