Wirkung von Statinen auf die Cholesterinverteilung im Gehirn

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Universität Frankfurt, Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler
Projektleiter: Prof. Dr. Gunter P. Eckert
Laufzeit: 01. November 2002 - 31. Oktober 2004
Fördersumme: 39.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Wie neuere Studien zeigen, haben Patienten die wegen hohen Blut-Cholesterinwerten mit Statinen behandelt wurden, ein geringeres Risiko an der Alzheimer-Krankheit zu erkranken. Diese Wirkung wird ausschließlich durch Statine, eine bestimmte Art von cholesterinsenkenden Medikamenten, erzielt. Dabei spielt es scheinbar keine Rolle, ob die Statine in das Gehirn eindringen.

In der geplanten Studie soll diese augenscheinliche Diskrepanz zwischen pharma­kologischen und klinischen Eigenschaften der Statine erforscht werden.

Im Labor von Dr. Eckert wurde gezeigt, dass Statine den Cholesteringehalt im zentralen Nervensystem verringern können. Den bisherigen Erkenntnissen zufolge verändern Statine offenbar auch die Verteilung des Cholesterins in den neuronalen Mem­branen. Da Cholesterin unverzichtbar für die biologische Funktion der Zellmem­branen ist, kommt dieser Beobachtung besondere Bedeutung zu. Außerdem scheint membrangebundenes Cholesterin an der Produktion des neurotoxischen b-Amyloid-Proteins im Gehirn von Alzheimer-Patienten beteiligt zu sein. Die Frankfurter Forscher haben nachgewiesen, dass Cholesterin die Zellmembran gegenüber toxischen Einflüssen von β-Amyloid schützt. Eckert und Kollegen konnten weiterhin zeigen, dass Statine trotz ihrer cholesterinsenkenden Eigenschaften die Anfälligkeit von Hirnmembranen gegenüber b-Amyloid nicht erhöhen. Sehr wahrscheinlich beeinflussen Statine selektiv Cholesterin-Domänen in der Membran, die für die Bildung von b-Amyloid wichtig sind.

Mit Hilfe dieser Studienergebnisse könnte eine Strategie zur Beeinflussung von Krankheitsprozessen im Gehirn von Alzheimer-Patienten entwickelt werden.

Abschlussbericht

Data from patients who have too much cholesterol in their blood show, that these patients have a reduce risk to suffer from dementia of the Alzheimer type when these patients were treated with cholesterol lowering drugs. This effect is restricted to a special sort of drugs, the so called statins. Physicians observed a reduced risk for Alzheimer’s disease (AD) in patients who received statins which are able to penetrate into the brain as well as for statins that do not penetrate into the brain.

We treated mice with two statins that penetrate into the brain and with one statin that does not cross the blood-brain barrier (BBB) over a time period of four weeks. At the end of the study, brains were removed and homogenized. Brain homogenates were fractionated and plasma membranes were isolated. The drugs that penetrate into the brain diminished cholesterol levels in this compartment. The drug that does not cross the BBB had no effect on brain cholesterol levels. However, statins not only effect bulk cholesterol levels, statins also change the distribution of cholesterol within the plasma membranes. This is of special importance, since cholesterol distribution contributes to the function of plasma membranes. Using a special analytical method and a cell based model for the BBB we next confirmed the brain availability of the above mentioned drugs in mice. Further, we investigated the effects of the drugs on cell membrane properties. Statins seems to alter specifically membrane bulk fluidity, whereas the flexibility of acyl-chains seems to be statin independent.

Lipid rafts are functional compartments in the cell membrane. For instance, the APP protein that plays a special role in Alzheimer’s disease resides in lipid rafts. We extended our research on lipid rafts and invented new methods. In a cooperation with the MPI for Biophysics we investigated lipid rafts using electron microscopy techniques.

We detected that the way of administration is very important for drug action: In our experiments using mice, only statins that were administered by oral gavage affected brain properties. In line with our original hypothesis we showed that lipophilic statins change cholesterol levels in brain membranes, without any effects on the physico-chemical properties in the membrane hydrocarbon core.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Eckert G.P., Wood W.G., Müller W.E. (2005). Statins: Drugs for Alzheimer's Disease? J Neural Transm., 122:1057-71

Johnson-Anuna, L.N., Eckert, G.P., Keller, J-H., Igbavboa, U., Franke, C., Fechner, T., Schubert-Zsilavec M., Karas, M., Muller, W.E., Wood W.G. (2005). Chronic administration of statins alters multiple gene expression patterns in mouse cerebral cortex. J. Pharmacol. Exp. Ther., 312:786-793.

Kirsch, C., Eckert, G. P., and Mueller, W. E. (2003). Statin effects on cholesterol micro-domains in brain plasma membranes. Biochemical Pharmacology, 65(5):843-856.

Eckert G.P., Kirsch C., Leutz S., Wood W.G., Muller W.E. (2003). Cholesterol Modulates Amyloid Beta-peptide's Membrane Interactions. Pharmacopsychiatry, 36:136-143.


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