Aneuploidien im Gehirn von Alzheimer-Patienten (ANEUAD)

Projektdetails:

Thematik:
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Centre National de la Recherche Scientifique, Universität Paris, Neurobiologie und Zellteilung
Projektleiter: Dr. Marie-Claude Potier
Laufzeit: 01. November 2008 - 31. Oktober 2009
Fördersumme: 32.500,00 Euro
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Projektbeschreibung

Im Gehirn Erwachsener teilen sich Neuronen nicht. Daher müssen sie ihren Zellzyklus ständig hemmen, um eine Wiederaufnahme der Zellteilung zu verhindern. Es wurde wiederholt nachgewiesen, dass die Funktion des Systems, das den neuronalen Zellzyklus steuert, bei einigen neurodegenerative Erkrankungen – und am deutlichsten erkennbar bei der Alzheimer-Demenz (AD) – gefährdet ist. Die Hauptaussage der „Zellteilungs-Hypothese“ zur AD-Pathogenese ist, dass Neuronen wieder in den Zellzyklus eintreten. Eine Reaktivierung von zellteilungsähnlichen Phänomenen könnte das gleichzeitige Auftreten von Amyloidablagerungen und Neurofibrillenbündeln erklären und wäre das fehlende Bindeglied in der AD-Pathogenese, d. h. die Verbindung zwischen Tau- und Aβ-Pathologie.

Dr. Marie-Claude Potier, Centre National de la Recherche Scientifique, Universität Paris, will die Hypothese überprüfen, dass spezifische Arten der Abweichung von der normalen Zahl der Chromosomen (Aneuploidie), durch die sich die Anzahl der Kopien der Amyloidvorläuferprotein- (APP-) Gene bei einem erheblichen Prozentsatz der Neuronen erhöht, regelmäßig im Gehirn von AD-Patienten vorliegen und dass dies eine mögliche Erklärung für die Überexpression des Aβ-Peptids wäre. Zur Überprüfung diese Hypothese wird sich Potier einer Hochdurchsatztechnik bedienen, die standardmäßig in der Onkologie verwendet wird. Sie wird systematisch nach Vervielfältigungen und Verlusten der Kopien von Chromosomensegmenten suchen und hoffen, in einer erheblichen Anzahl der Fälle eine Vervielfältigung der APP-Chromosomenregion zu finden.

Zwischenbericht

Dans le cerveau adulte, les neurones ne se divisent plus. Cependant il a été montré récemment que dans la maladie d’Alzheimer certains neurones font leur ré-entrée dans le cycle cellulaire : ils répliquent tout ou une partie de leur ADN mais ne vont pas jusqu’aux étape ultimes de la division. Le nombre de copies de certains gènes pourrait être augmenté ainsi que leur taux d’expression. Il est donc important de savoir quelles sont les régions du génome modifiées suite à la ré-entrée de ces neurones dans le cycle cellulaire.

Nous avons pu obtenir de l’ADN génomique de prélèvements de cerveaux humains (substance blanche et grise de différentes régions du cortex de patients atteints de maladie d’Alzheimer ou de Parkinson provenant de la banque de cerveau de la Salpêtrière). Ces échantillons sont en cours d’analyse après hybridation sur des puces à ADN de très haute résolution permettant de détecter des variations de nombre de copies.

Sachant que le nombre de neurones faisant leur ré-entrée dans le cycle cellulaire est de l’ordre de 20% au plus, nous essayons en parallèle d’enrichir spécifiquement cette population en marquant les cellules sur des coupes avec des anticorps spécifiques contre la cyclineB1 puis en microdisséquant ces neurones marqués à l’aide d’un micro dissecteur laser. L’ADN génomique extrait de cette population de cellules sera ensuite analysé sur des puces à ADN afin de détecter les remaniements dans leur génome.

Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Duyckaerts, C., Delatour, B., Potier, M.C. (2009). Classification and basic pathology of Alzheimer disease. Acta Neuropathologica, 118(1):5-36:


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