Funktionale Analyse des Drosophila-APP-Homologs APPL

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Universität Heidelberg, Zentrum für Molekulare Biologie
Projektleiter: Dr. Gunter Merdes
Laufzeit: 01. November 2004 - 31. Oktober 2006
Fördersumme: 60.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Das Hauptinteresse der Alzheimer-Forschung konzentrierte sich bislang auf die Entwicklung der Ablagerungen des als Beta-Amyloid (Aβ) bekannten Proteinfragments im Gehirn. Die Forscher haben verschiedene Phasen der Amyloidplaquebildung ermittelt, beginnend mit der Herstellung von Aβ aus dem Amyloid-Vorläufer-Protein (APP). Es gibt mehr und mehr Hinweise darauf, dass APP und APP-verwandte Proteine zahlreiche Funktionen haben, bei denen offenbar dieselben Schritte durchlaufen werden, die auch bei der Aβ-Produktion von Bedeutung sind. Therapien, die auf eine Unterdrückung der Aβ-Produktion abzielen, könnten daher direkten Einfluss auf grundlegende Funktionen im Gehirn nehmen.

Basierend auf Studien in verschiedenen Modellorganismen und Zellkultursystemen postuliert Dr. Gunter Merdes, Universität Heidelberg, dass APP und APP-verwandte Proteine bei der Wanderung von Nervenzellen eine Rolle spielen, ebenso bei der Weitergabe der Informationen, wie Aussprossungen von Nervenzellen wachsen („axonale Wegfindung“). Zur Überprüfung ihrer Hypothese werden Merdes und seine Gruppe die Fruchtfliege Drosophila melanogaster als Modellsystem verwenden. Trotz der Unterschiede in der Morphologie zum Menschen sind viele Genprodukte der Fruchtfliege in Struktur und Funktion konserviert. Seit 1998 haben Merdes und seine Gruppe umfangreiche Studien durchgeführt und mehrere Gene gefunden, welche mit dem Drosophila-APP-Äquivalent APPL interagieren und bei der axonalen Wegfindung eine Rolle spielen. In weiteren Untersuchungen wollen die Forscher nun die Wechselwirkungen zwischen diesen Proteinen mittels verschiedener Methoden genauer untersuchen. Mit den hieraus gewonnenen Daten erhofft sich Merdes neue Erkenntnisse zur Funktion des APPL im Allgemeinen und im Hinblick auf die axonale Wegfindung.

Das langfristige Ziel ist es, die Folgen von Alzheimer-Therapien abzuschätzen, welche in die Funktion des APP und APP-verwandter Proteine im Gehirn der Patienten eingreifen.

Abschlussbericht

Research in Alzheimer’s disease has mainly focused on deposits of beta-amyloid (Aβ) in brains, and several steps in the production of Aβ from the Amyloid Precursor Protein (APP) have been identified. But there is increasing evidence that numerous functions of APP and related proteins involve the same steps important for the production of Aβ. Therefore, therapies aiming to prevent the production of Aβ may directly interfere with essential functions in the brain. Based on studies in different model organisms, we postulated a role for APP and APP-related proteins in the migration of neuronal cells. This hypothesis was to be tested using the fruit fly Drosophila melanogaster.

Despite its difference to humans in morphology, numerous gene products have been conserved in structure and function. For our studies it was crucial to work with exactly defined mutant flies lacking the appl gene, and it was one of our major aims to generate such a mutant. However, despite of multiple efforts we were unable to achieve this goal up to now. Nevertheless, using other approaches, we were able to confirm and attribute several new functions to the APP-family, which partially depend on the same mechanisms as the Aβ production.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Rusu, P., Jansen A., Soba, P., Kirsch J., Löwer, A., Merdes, G., Kuan, Y.-H., Jung, A., Beyreuther, K., Kjaerulff, O., and Kins, S. (2007). Axonopathy in APP transgenic Drosophila depends on the NPTY motif and is paralleled by defects in synaptic plasticity. Eur J Neurosci., 25(4):1079-86.

Tsruya, R., Wojtalla, A., Carmon, S., Yogev S., Reich, A., Bibi, E., Merdes, G., Schejter, E. and Shilo, B.-Z. (2007). Rhomboid cleaves Star to regulate the levels of secreted Spitz. The EMBO Journal, 26:1211–1220.

Soba, P., Eggert S., Wagner, K., Zentgraf, H., Siehl, K., Kreger, S., Loewer, A., Merdes, G., Paro, R., Masters, C.L., Müller, U., Kins, S., and Beyreuther K. (2005). Homo- and hetero-dimerization of APP family members promotes intercellular adhesion. EMBO J, 24 (20):3624-36.


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