Zellulärer Transport und Tau-induzierter Verlust von Nervenzellen

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Universitätsklinikum Aachen, Neurologische Klinik
Projektleiter: Dr. Aaron Voigt
Laufzeit: 01. November 2012 - 31. Oktober 2014
Fördersumme: 80.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Hintergrund
Zu den charakteristischen pathologischen Merkmalen der Alzheimer-Krankheit zählen zwei Arten von Eiweißablagerungen: Neben den Plaques (bestehend aus einem Spaltprodukt des Amyloid-Vorläuferproteins), die sich in und zwischen den Nervenzellen bilden, entstehen Neurofibrillen. Diese bestehen aus Ketten von Tau-Proteinen. Da das Auftreten von Tau-Fibrillen in den Nervenzellen eng mit deren Verlust verbunden ist, wird angenommen, dass die Neurofibrillen zum Tod der Zellen beitragen. Wie dies geschieht, ist jedoch weitgehend unbekannt.

Forschungsansatz
Dr. Aaron Voigt vom Universitätsklinikum Aachen und seine Kollegen konnten kürzlich anhand von Untersuchungen an der Fruchtfliege Drosophila zeigen, dass ein gestörter Transport von speziellen zellulären Komponenten in die Nervenzellen zu einem verstärkten Verlust von Nervenzellen führte. Detailliertere Untersuchungen führten zu der Annahme, dass ein gestörter Transport eine Kaskade, also eine Verkettung, von Prozessen aktiviert, die sich gegenseitig verstärken.

Die gefundenen zellulären Prozesse sind hoch konserviert und in allen Nervenzellen identisch. Daher besteht eine große Wahrscheinlichkeit, dass sich die in der Fliege gewonnen Erkenntnisse auf menschliche Zellen übertragen lassen. Dies zu untersuchen ist Gegenstand des aktuellen Forschungsprojekts. Darüber hinaus soll erforscht werden, welcher der einzelnen Mechanismen ursächlich für die Aktivierung der Kaskade ist, die letztlich zum Sterben der Nervenzellen führt.

Forschungsziel
Genaues Wissen über die Zusammenhänge der zellulären Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit ist eine unabdingbare Voraussetzung für eine zielgerichtete medikamentöse Therapie. Daher könnten die hier gewonnenen Erkenntnisse zu zukünftigen therapeutischen Ansätzen beitragen. Die AFI fördert das Projekt von 2012 bis 2014 mit 80.000 Euro

Abschlussbericht

Das Team um Dr. Voigt konnte anhand von Untersuchungen an der Fruchtfliege Drosophila zeigen, dass ein gestörter Transport von speziellen zellulären Komponenten in die Nervenzellen zu einem verstärkten Verlust von Nervenzellen führte. Detaillierte Untersuchungen führten zu der Annahme, dass ein solch gestörter Transport eine Verkettung von Prozessen aktiviert, die sich gegenseitig verstärken. Zudem ist bekannt, dass spezifische Spaltprodukte von Tau, sogenannte C3-Fragmente, sich verstärkt zusammen lagern.

Analysen der Wissenschaftler deuten darauf hin, dass ein gestörter Transport die Bildung dieser C3-Fragmente verstärkt, was zumindest in Fliegen die Toxizität von Tau erhöht. Die Forscher gehen jetzt davon aus, dass ein verlangsamter Rückwärtstransport (von der Synapse zum Zellkörper) zu einer verfrühten Reifung bestimmter membranumschlossener Vesikel im Axon führt. Durch diese verfrühte Reifung werden gewisse Proteine (sogenannte Kaspasen) aktiviert, welche Tau spalten. Die Spaltstelle von Tau wurde verändert, so dass die Bildung von C3-Fragmenten reduziert wurde und unsere Hypothese bestätigt werden konnte. Die genaueren Analysen zu den molekularen Grundlagen dieser Zusammenhänge sind Gegenstand der aktuellen Forschung.

Verwendung der Fördermittel

Personal: Doktorandenstelle, 61.200 Euro. Verbrauchsmittel: Unter anderem Enzyme, Reagenzien, Antikörper, Viren, Einbettungs- und Eindeckmedien, Färbelösungen und Plastikbehältnisse, 18.000 Euro. Reisekosten: Reise zu einem Europäischen Fachtreffen, 800 Euro.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Butzlaff M., Hannan S.B., Karsten P., Lenz S., Ng J., Voßfeldt H., Prüßing K., Pflanz R., Schulz J.B., Rasse T., Voigt A. (2015) Impaired retrograde transport by the Dynein/Dynactin complex contributes to Tau-induced toxicity. Human Molecular Genetics. 24 (13):3623-3637.

Lenz, S., Karsten, P., Schulz, J.B., Voigt, A. (2013). Drosophila as a screening tool to study human neurodegenerative diseases. Journal of Neurochemistry, 127(4):453-60.


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