Arbeiten zur Funktion von Blut-Hirn-Schranken ABC-Transportern für die Exkretion von beta-Amyloid

Projektdetails:

Thematik: Ursachenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Universität Rostock und Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) / Université d’Artois, Laboratoire de la barrière hémato-encéphalique
Projektleiter: Prof. Dr. Dr. Jens Pahnke, EFN / Dr. Fabien Gosselet
Laufzeit: 01. November 2009 - 31. Oktober 2011
Fördersumme: 80.000,00 Euro
Bild

Um Alzheimer zu heilen, müssen wir die Ursachen der Krankheit entschlüsseln – ein langwieriger Prozess. Helfen Sie uns darum mit einer Fördermitgliedschaft.


Projektbeschreibung

Intensive Forschungen auf dem Gebiet des Amyloidabtransportes zeigten in den letzten Jahren, dass hier ein großes Potential für die „Reinigung“ des Gehirnes von giftigen Stoffwechselprodukten und Peptiden liegt. Die Untersuchungen von Prof. Dr. Dr. Jens Pahnke, Universität Rostock und Dr. Fabien Gosselet, Universität Lens an speziell gentechnisch generierten Mäusen erwiesen, dass diese Exportfunktion von mehreren Transportmolekülen an der Blut-Hirn-Schranke bewerkstelligt wird. Diese Experimente sollen nun genauer in einem Zellkulturexperiment nachvollzogen werden, um die kinetischen Veränderungen (Transportgeschwindigkeit, Transportkapazität) erfassen zu können, was in vivo in den Mäusen nur sehr schwierig und zu ungenau ist.

Diese Daten werden helfen ein Modell zu erstellen, das es ermöglicht, das Risiko bei Funktionseinschränkung und die Bedeutung verschiedener ABC Transporter zu evaluieren. Hierzu ist es wichtig zu wissen, dass u.a. Herz-Kreislauf-Medikamente bei Langzeiteinnahme zu einer veränderten Funktion dieser ABC Transporter an der Blut-Hirn-Schranke führen. Umwelteinflüsse und Nahrungsgewohnheiten spielen hier ebenfalls eine dominante Rolle.

Das grenzübergreifende Projekt wird mit 80.000€ für zwei Jahre finanziert. Die Internetaktion "Flagge zeigen" aus dem Jahre 2009 kommt diesem Vorhaben zugute. Die von Prof. Pahnke zusammen mit seinem französischen Kollegen Dr. Gosselet erhobenen Daten werden eine neue Betrachtung der Funktion der Blut-Hirn-Schranke im Hinblick auf die Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen mit Proteinablagerungen ermöglichen.

Zwischenbericht

Die bisher durchgeführten Analysen konnten einen enorm wichtigen, neuen Mechanismus für den Abtransport von Abeta mittels eines neuen ABC-Transporters aus dem Gehirn von Alzheimer-Mausmodellen identifizieren.

Die Nutzung verschiedener AD-Mausmodelle und die zusätzliche Anwendung von Zellkultur und mathematischen Modellen konnten diesen Mechanismus unabhängig verifizieren. Eine Aktivierung dieses Mechanismus führt im Mausmodell zu einer signifikanten Reduktion der zerebralen Abeta-Menge und stellt somit einen möglichen Mechanismus zur Prävention und Behandlung dar. Weiterhin wird es möglich sein, diesen Mechanismus in Hinblick auf die Suche nach neuen Biomarkern zu evaluieren.

Abschlussbericht

Die Alzheimer Demenz stellt eine der gefürchtetsten Alterserkrankungen dar mit weltweit über 100 Millionen Erkrankten im Jahre 2050. Obwohl bei Alzheimer Familien einige seltene Mutationen nachgewiesen wurden, sind in der überwiegenden Zahl der Patienten (99%), den sogenannten sporadischen Alzheimer Fällen, bislang keine Ursachen für diese Erkrankung gefunden worden. Trotz der enormen Anstrengungen der Wissenschaftler in den letzten zwei Jahrzehnten gibt es bis heute keine Behandlungsmöglichkeit, die das Erkrankungsalter oder den Verlauf signifikant beeinflussen. Ein Hauptmerkmal der Erkrankung sind Ablagerungen eines giftigen Proteins im Gehirn, dem beta-Amyloid. Auf Grund der Erkenntnis, dass sich die Bildung von Amyloidablagerungen (Plaques) mit dem Alter verlangsamt, rückte der Abtransport des toxischen Peptids aus dem gealterten Gehirn in den Vordergrund der aktuellen Forschung. Einen wichtigen Ansatzpunkt hierfür stellen die Blutgefäße des Gehirnes dar. Das Gehirn wird durch die Blut-Hirn-Schranke, einer komplexen Ansammlung von selektiven molekularen Transportern, die den Ein- und Abtransport von verschiedensten Stoffen zum und von Gehirn regulieren, abgeschirmt. Verschiedene Forschungsarbeiten der Rostocker Wissenschaftler gaben bereits Hinweise, dass die Blut-Hirn-Schranke genutzt werden kann, um das toxische Amyloid aus dem Gehirn zu transportieren, das sich im Alzheimer Gehirn zu Plaques und anderen Läsionen zusammenlagert.

Während der letzten sieben Jahre hat Prof Jens Pahnke von der Universität Rostock und dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), dass vor 2 Jahren gegründet wurde, zahlreiche neue Alzheimer Mausmodelle etabliert, die Defizite in spezifischen Transportmolekülen an der Blut-Hirn-Schranke aufweisen. Die Analyse dieser Modelle in enger Zusammenarbeit mit Kollegen aus den USA (Emory University, Atlanta) und aus Kanada (University of British Columbia, Vancouver) zeigte, dass ein Transporter, namentlich ABCC1, ein überaus potenter Auswärtstransporter für das toxische Alzheimer Amyloid aus dem Gehirn ist. Frühere Studien zeigten bereits einen geringen Einfluss des Transporters ABCB1, der jetzt jedoch neuentdeckte Transporter ABCC1 erzeugt bei Funktionsverlust einen bemerkenswerten 12-fachen Anstieg des Amyloids im Gehirn. Diese neue Entdeckung wurde dann in Zellkulturversuchen und weiteren neuen Mausmodellen bestätigt. Die gewonnenen Daten aus den Mausuntersuchungen zum Einfluss des Transporters ABCC1 wurden dann in ein umfassendes mathematisches Modell eingearbeitet, um Vorhersagen zum Erkrankungsbeginn und -verlauf  zu ermöglichen.

Nachfolgend suchten Prof. Pahnke und seine Kollegen nach Substanzen und Medikamenten, die den Transporter ABCC1 aktivieren, um das therapeutische Potential dieser Entdeckung auszuloten. Aktuell ist die Arbeit der pharmazeutischen Industrie jedoch auf Inaktivatoren gerichtet, da ABC Transporter auch eine wichtige Rolle bei der Chemotherapieresistenz in der Krebsbehandlung spielen. Nach umfangreicher Recherche konnte der Stoff Thiethylperazin (Torecan®) identifiziert werden, der aktuell in den USA als Medikament gegen Übelkeit und Erbrechen eingesetzt wird, aber in Deutschland bereits 2001 auf Grund neuerer Entwicklungen vom Markt genommen wurde. Die Rostocker Forscher konnten unter Anwendung des Thiethylperazins die Amyloidmenge in Mäusen um ca. 70% innerhalb von 25 Tagen senken.

Die Rostocker Wissenschaftler zeigen zum ersten Mal diesen neuen und therapeutisch wichtigen Mechanismus bei dem der Transporter ABCC1 die Menge von Amyloid im Gehirn von Alzheimer Mäusen reguliert. Zusätzlich identifizierten die Forscher ein wichtiges Ziel für die zukünftige Behandlung der Alzheimer Demenz, das darüber hinaus auch den variablen Beginn sowie den variablen klinischen Verlauf der sporadischen Form der Alzheimer Demenz erklären kann. Hier insbesondere spielt die Abhängigkeit der Funktion der ABC Transporter von der Funktion der Mitochondrien (Kraftwerke der Zellen) eine wichtige Rolle, da letztere substantiellen Altersveränderungen in ihrer Funktion unterworfen sind.

Dieser neuentdeckte Reinigungsmechanismus des Gehirnes ermöglicht nun die Erforschung neuer Ansätze zur Diagnostik, Therapie und Prävention der Alzheimer Demenz.
Quelle: Neurodegeneration Research Lab, Universität Magdeburg.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Krohn, M., Lange, C., Hofrichter, J., Scheffler, K., Stenzel, J., Steffen, J., Schumacher, T., Brüning, T., Plath, A.S., Alfen, F., Schmidt, A., Winter, F., Rateitschak, K., Wree, A., Gsponer, J., Walker, L.C., Pahnke, J. (2011). Cerebral amyloid-β proteostasis is regulated by the membrane transport protein ABCC1 in mice. The Journal of Clinical Investigation, 121(10):3924-31.

Scheffler, K., Stenzel, J., Krohn, M., Lange, C., Hofrichter, J., Schumacher, T., Brüning, T., Plath, A.S., Walker, L., Pahnke, J. (2011). Determination of Spatial and Temporal Distribution of Microglia by 230nm-High-Resolution, High-Throughput Automated Analysis Reveals Different Amyloid Plaque Populations in an APP/PS1 Mouse Model of Alzheimer's Disease. Current Alzheimer Research, 8(7):781-8.

Teipel, S.J., Kaza, E., Hadlich, S., Bauer, A., Brüning, T., Plath, A.S., Krohn, M., Scheffler, K., Walker, L.C., Lotze, M., Pahnke, J. (2011). Automated detection of amyloid-β-related cortical and subcortical signal changes in a transgenic model of Alzheimer's disease using high-field MRI. Journal of Alzheimer's Disease, 23(2):221-37.



Lesen Sie das bewegende Interview!

Zehn Jahre hat Christa Schneider ihre an Alzheimer erkrankte Mutter Trudi begleitet. In einem bewegenden Interview erzählt sie von ihren Erfahrungen mit der Krankheit. Ihr Fazit: vorbeugen so gut es geht und spenden für die Alzheimer-Forschung.

Interview lesen!

Möchten Sie unseren Newsletter abonnieren?

Haben Sie Fragen?

Vertrauen & Transparenz

Logo der Initiative Transparente Zivilgesellschaft
Logo Deutscher Spendenrat
Logo Spendenzertifikat