IDE-Gentherapie bei transgenen APP-Mäusen

Projektdetails:

Thematik: Klinische Forschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Pilot Projekt
Institution: Universität Würzburg, Institut für Virologie und Immunbiologie
Projektleiter: PD Dr. Carsten Scheller
Laufzeit: 01. November 2007 - 31. Oktober 2009
Fördersumme: 40.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Bei der sporadischen Form der Alzheimer-Demenz (AD), von der vor allem ältere Menschen über 65 Jahre betroffen sind, wurde ein Zusammenhang zwischen AD und Typ-2-Diabetes beobachtet. Ein mögliches Verbindungsglied zwischen den beiden Krankheiten könnte das Insulin-abbau­ende Enzym (insulin-degrading enzyme, IDE) sein, das sowohl am Abbau von Insulin als auch am Abbau vom Amyloid-b (Aβ) Peptid beteiligt ist. Es konnte nachgewiesen werden, dass ein erhöhter Insulinspiegel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes den IDE-vermittelten Abbau von Ab hemmt, was zu einer verstärkten Plaquebildung und AD führt.

In diesem Forschungsprojekt wollen Privat-Dozent Dr. Carsten Scheller, Universität Würzburg, und seine Kollegen einen neuartigen gentherapeutischen Ansatz zur Ver­stärkung der IDE-Aktivität im Gehirn erforschen, der das Einsetzen der AD verzögern oder verhindern soll. Transgene Mäuse, die ein Ab-bildendes menschliches APP-Gen enthalten, entwickeln eine alzheimerartige Neuropathologie. Diese Mäuse werden mit viralen Vektoren behandelt, die das Gen für das menschliche IDE tragen. Dadurch wird im Mausgehirn die Menge an schützendem IDE erhöht. Die Forscher erwarten, dass diese Behandlung das Einsetzen einer AD-ähnlichen Erkrankung bei Mäusen verzögern oder verhindern wird.

Wenn dieses Verfahren erfolgreich ist, könnte eine Verstärkung der IDE-Aktivität im Gehirn – entweder durch Gentherapie oder Pharmakotherapie – als Behandlungsmöglichkeit für AD in Frage kommen.

Abschlussbericht

In dem vorliegenden Forschungsprojekt sollte die Möglichkeit einer Gentherapie zur Behandlung juveniler Formen der Alzheimer-Erkrankung im Mausmodell entwickelt werden.

Dafür sind virale Vektoren hergestellt worden, die auf der Basis des Adenovirus-assoziierten Virus (AAV) bestehen, und mit deren Hilfe sich fremde Gene in das Gehirn einschleusen lassen. In diese Vektoren haben wir verschiedene Gene einkloniert, deren Expression sich positiv auf den Verlauf der Erkrankung auswirken könnte, darunter das Gen für das Insulin-abbauende Enzym (IDE), von dem bekannt ist, dass es der Plaquebildung entgegenwirkt, die zum Auftreten der Alzheimer Demenz führt.

Daneben haben wir Vektoren hergestellt, die so genannte kleine interferierende RNA-Moleküle (siRNA) produzieren, die gegen eine krankmachende Form des APP-Genes gerichtet sind, das bei familiär-bedingtem Alzheimer eine Rolle spielt.

In Zellkulturexperimenten konnten wir zeigen, dass die Vektoren funktionsfähig sind. In Zukunft wollen wir Mäuse, die aufgrund eines „Alzheimer-Genes“ an Alzheimer erkranken, mit den viralen Vektoren behandeln, um die Wirksamkeit der Methoden zu untersuchen.



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