Molekulare Unterschiede des Proteins TDP-43 bei der Frontotemporalen Demenz

Projektdetails:

Thematik:	Ursachenforschung
Förderstatus:	abgeschlossen
Art der Förderung:	Research
Institution:	DZNE Tübingen, Institut für molekulare Neuropathologie neurodegenerativer Erkrankungen
Projektleitung:	Prof. Dr. Manuela Neumann
Laufzeit:	01. Januar 2022 - 31. Dezember 2024
Fördersumme:	120.000,00 Euro

Was wird erforscht?

Die Frontotemporale Demenz (FTD) ist bisher unheilbar und nach der Alzheimer-Krankheit die zweithäufigste Demenzform bei Patienten*innen unter 65 Jahre. Die Nervenzellen in vorderen und seitlichen Hirnbereichen sterben ab und verursachen eine Veränderung der Persönlichkeit und des sozialen Verhaltens. Bei der häufigsten Form der FTD findet man im Gehirn krankhafte Ablagerungen des Proteins TDP-43, welches möglicherweise bei ungefähr 30 Prozent der Alzheimer-Patienten*innen ebenfalls eine Rolle spielt. Auch bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS), einer neurodegenerativen Erkrankung, bei der die Nervenzellen absterben, die die Muskeln steuern, findet man TDP-43-Ablagerungen im Gehirn und Rückenmark. Es wird vermutet, dass Unterschiede in der Struktur der TDP-43-Ablagerungen zu verschiedenen Krankheiten führen können. Prof. Dr. Manuela Neumann vom Deutschen Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Tübingen, wird die molekulare Komplexität der verschiedenen TDP-43-Ablagerungen untersuchen und die Unterschiede definieren.

Wie geht Prof. Dr. Neumann dabei vor?

Es werden neue Antikörper gegen TDP-43 hergestellt, mit denen spezifisch krankhafte Formen von TDP-43 und unterschiedliche strukturelle Arten von TDP-43-Ablagerungen nachgewiesen werden sollen. Neben Zellkulturmodellen, stehen dem Team von Prof. Neumann Hirnproben von verstorbenen Menschen zur Verfügung, die eine Krankheit mit TDP-43-Ablagerungen hatten.

Was ist das Ziel des Forschungsprojekts?

Ziel ist, die Ursachen besser verstehen zu können, die zu TDP-43-abhängigen Krankheiten führen. Mit den Ergebnissen können neue Diagnose- und Therapieansätze entwickelt werden, zum Beispiel eine mögliche Immuntherapie.

Was konnte Prof. Dr. Neumann herausfinden? 

Prof. Dr. Neumann und ihr Team konnten in den drei Jahren insgesamt 13 neue Antikörper herstellen und charakterisieren. Mit diesen Antikörpern als Werkzeug konnte die Arbeitsgruppe verschiedene TDP-43-Ablagerungen voneinander unterscheiden und nachweisen, dass je nach Krankheit unterschiedliche Fehlfaltungen des Proteins vorliegen. Somit lassen sich die Unterformen von ALS, FTD und Alzheimer-Demenz mit TDP-43-Ablagerungen voneinander anhand der jeweiligen Fehlfaltung abgrenzen. Darüber hinaus zeigten die Untersuchungen, dass sich die Ablagerungen im Gehirn von denen im Rückenmark unterscheiden. Zusätzlich konnten chemische Veränderungen am Protein identifiziert werden, die in Zellkulturmodellen im Labor zu einer verstärkten Protein-Verklumpung führen. Prof. Dr. Neumann und ihr Team konnten damit neue Erkenntnisse zu molekularen Unterschieden bei TDP-43-Erkrankungen gewinnen und wichtige Grundlagen schaffen, um Krankheitsmodelle für Diagnose und Therapie weiterzuentwickeln. 

Wofür wurden die Fördermittel verwendet?

Die Fördermittel entfielen auf Gehälter (94.000 Euro) und Labormaterialien wie Antikörper, Zellkultur-Reagenzien und Enzyme (26.000 Euro).

Das Projekt wurde freundlicherweise gefördert durch die, von der Bürgerstiftung Hannover verwaltete, Wilhelm-Emanuel-Zach-Stiftung..

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Nelson, P. T., Lee. E. B., Cykowski, M. D., Alafuzof, I., Arfanakis, K., Attems, J., Brayne, C., Corrada, M. M., Dugger, B. N., Flanagan, M. E., Ghetti, B., Grinberg, L. T., Grossman, M., Grothe, M. J., Halliday, G. M., Hasegawa, M., Hokkanen, S. R. K., Hunter, S., Jellinger, K., Kawas, C. H., Keene, C. D., Kouri, N., Kovacs, G. G., Leverenz, J. B., Latimer, C. S., Mackenzie, I. R., Mao, Q., McAleese, K. E., Merrick, R., Montine, T. J., Murray, M. E., Myllykangas, L., Nag, S., Neltner, J. H., Newell, K. L., Rissman, R. A., Saito, Y., Sajjadi, S. A., Schwetye, K. E., Teich, A. F., Thal, D. R., Tomé, S. O., Troncoso, J. C., Wang, S.-H. J., White, C. L., Wisniewski, T., Yang, H.-S., Schneider, J. A., Dickson, D. W., Neumann, M. (2023) LATE‑NC staging in routine neuropathologic diagnosis: an update.  Acta Neuropathologica. 145:159–173.

Sehen Sie sich die Videobotschaft von Prof. Dr. Neumann an.

Steckbrief:

Prof. Dr. Manuela Neumann

Geburtsjahr:
1969

Geburtsort:
München

In der Demenz-Forschung seit:
1997

Hobbys:
Photographie, Ornithologie, Wandern, Literatur

Ich bin Alzheimer-Forscherin, weil…

ich von der komplexen Funktionalität des Gehirns fasziniert bin und ich dazu beitragen will zu verstehen, was und warum bei Demenzerkrankungen falsch läuft.

Mein Forschungsprojekt ist besonders aussichtsreich, weil…

wir Forschung an Modellsystemen und an menschlichen postmortalen Gewebeproben, die im Rahmen einer Autopsie gewonnen wurden, kombinieren. Dies erlaubt uns die Relevanz von gefundenen Veränderungen in Modellsystemen durch neue Hilfsmittel (z. B. neue Antikörper) direkt in der humanen Erkrankung zu untersuchen.

Ich hoffe, dass die Alzheimer-Forschung in 10 Jahren…

eine differenziertere Frühdiagnostik der verschiedenen Demenzerkrankungen erlaubt und neue Therapieansätze vorliegen, mit denen gezielt möglichst frühzeitig in die Krankheitsprozesse eingegriffen werden kann.

Persönliche Nachricht:

Liebe Spender*innen,
es freut mich sehr, dass wir, dank Ihrer Unterstützung, unser Forschungsvorhaben realisieren können.
Die Demenzforschung ist in Deutschland immer noch chronisch unterfinanziert und die staatlichen Fördermittel reichen bei Weitem nicht aus, um die vielen erfolgversprechenden Forschungsansätze und Projektideen zu finanzieren. Deshalb sind wir Wissenschaftler*innen dringend auch auf die Unterstützung von privaten Förderern angewiesen.
Die AFI e.V. leistet seit vielen Jahren einen unglaublich wichtigen Beitrag zur Erforschung von Demenzerkrankungen und dies ist alles nur möglich durch Ihre großzügige Spendenbereitschaft und Ihr Engagement.
Vielen herzlichen Dank!