Targeting von β-Sekretase-Inhibitoren für die Alzheimer-Therapie
Projektdetails:
| Thematik: | Prävention und Therapie |
|---|---|
| Förderstatus: | abgeschlossen |
| Art der Förderung: | Early Career |
| Institution: | Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) |
| Projektleitung: | Dr. Lawrence Rajendran |
| Laufzeit: | 01. November 2007 - 31. Oktober 2009 |
| Fördersumme: | 40.000,00 Euro |
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Projektbeschreibung
Die Alzheimer-Demenz (AD) ist eine der häufigsten Formen der senilen Demenz, die bei Menschen über 65 Jahren auftritt und bei der mit zunehmendem Alter das Erkrankungsrisiko steigt. Die Krankheit ist auf die Anhäufung eines Peptids mit dem Namen Amyloid-b- (Ab) Peptid zurückzuführen. Dieses Peptid neigt zur Amyloid-Fibrillenbildung und lagert sich in Form von Plaques im Gehirn und intrazellulär in Neuronen ab, tötet schließlich diese Zellen und verursacht so eine Neurodegeneration.
Ab entsteht durch den fehlerhaften Abbau eines Proteins namens Amyloid Vorläufer Protein (Amyloid Precursor Protein APP). Zwei Enzyme sind an der Bildung von Ab beteiligt; bei dem ersten Enzym handelt es sich um die b-Sekretase und bei dem zweiten um die g-Sekretase. Die Aktivität der b-Sekretase hängt von ihrer Fähigkeit ab, sich in spezielle Membranregionen, den cholesterinreichen Lipid-Flößen, einzuklinken und von ihrer Lokalisation in den interazellulären Endosomen. Es wurden verschiedene Hemmstoffe der b-Sekretase entwickelt, doch ist das Enzym im aktiven Zustand schwierig anzugreifen.
Abschlussbericht
Die Alzheimer-Demenz (AD) ist eine der häufigsten Formen der senilen Demenz, die bei Menschen über 65 Jahren auftritt und bei der mit zunehmendem Alter das Erkrankungsrisiko steigt. Die Krankheit ist auf die Anhäufung eines Peptids mit dem Namen Amyloid-b- (Ab) Peptid zurückzuführen. Dieses Peptid neigt zur Amyloid-Fibrillenbildung und lagert sich in Form von Plaques im Gehirn und intrazellulär in Neuronen ab, tötet schließlich diese Zellen und verursacht so eine Neurodegeneration. Ab entsteht durch den fehlerhaften Abbau eines Proteins namens Amyloid Vorläufer Protein (Amyloid Precursor Protein APP).
Zwei Enzyme sind an der Bildung von Ab beteiligt; bei dem ersten Enzym handelt es sich um die b-Sekretase und bei dem zweiten um die g-Sekretase. Die Aktivität der b-Sekretase hängt von ihrer Fähigkeit ab, sich in spezielle Membranregionen, den cholesterinreichen Lipid-Flößen, einzuklinken und von ihrer Lokalisation in den interazellulären Endosomen.
Es wurden verschiedene Hemmstoffe der b-Sekretase entwickelt, doch ist das Enzym im aktiven Zustand schwierig anzugreifen. Deshalb entwickelten wir eine Strategie, die b-Sekretase-Hemmer an die Lipid-Flöße zu heften und somit die Aktivität der b-Sekretase wirkungsvoll zu hemmen. Wir konnten außerdem anhand erster Daten aufzuzeigen, dass durch diese Strategie ein viel versprechender, neuartiger experimenteller Therapieansatz für die AD geschaffen wird.
Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts
Rajendran, L., Knolker, H.J., Simons, K. (2010). Subcellular Targeting strategies for Drug discovery and delivery. Nature Reviews Drug Discovery, 9:29-42.
Aguzzi, A., Rajendran, L. (2009). The transcellular spread of cytosolic amyloids, prions, and prionoids. Neuron, 64(6):783-90.
Rajendran, L., Schneider, A., Schlechtingen, G., Weidlich, S., Ries, J., Braxmeier, T., Schwille, P., Schulz, J., Schroeder, C., Simons, M., Jennings, G., Knoelker, H., Simons K. (2008). Efficient inhibition of the Alzheimer’s disease b-secretase by membrane targeting. Science, 25; 320(5875):520-3.
