Untersuchung des Wirkmechanismus von Acitretin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimerdemenz

Projektdetails:

Thematik: Klinische Forschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Universität Mainz, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Projektleiter: PD Dr. Andreas Fellgiebel
Laufzeit: 01. November 2009 - 30. April 2011
Fördersumme: 66.317,00 Euro
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Projektbeschreibung

Privatdozent Dr. med. Andreas Fellgiebel will ein bereits zugelassenes Medikament auf seine Wirksamkeit bei der Alzheimer-Krankheit prüfen. 66.317 € werden für die auf 18 Monate geplante Studie bereitgestellt.

Die Alzheimer-typischen Amyloid-Plaques entstehen durch eine fehlerhafte Aufspaltung des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP). Unter normalen Bedingungen spaltet die α-Sekretase neuroprotektiv wirkende APPSα-Peptide ab, die sich auch im Nervenwasser nachweisen lassen. Für eine zukünftige Therapie der Alzheimer-Erkrankung kommen somit Substanzen in Frage, die den nicht-amyloidogenen Stoffwechselweg aktivieren wie z.B. α-Sekretase-Aktivatoren.

Fellgiebel und seine Mitarbeiter konnten jüngst in Labor- und Tierversuchen zeigen, dass ein dem Vitamin A verwandter Stoff, das Acitretin (ein zur Behandlung der Schuppenflechte bereits zugelassenes Medikament) eine starke α-Sekretase aktivierende Wirkung besitzt. Geplant ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, durch die der erwartete Wirkmechanismus von Acitretin mittels Messung der APPsα-Konzentrationen im Nervenwasser unter Therapie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD gegenüber Placebo gezeigt werden soll.

Zwischenbericht

Bislang haben wir in unsere randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, im Rahmen derer insgesamt 75 Patienten an 4 Zentren behandelt und untersucht werden sollen, 6 Patienten gescreent, von denen 5 Patienten randomisiert werden konnten.

Nach der Initiierung der Studie in Mainz 2010 stellte sich heraus, dass bei einem Großteil der Patienten in den vergangenen 12 Monaten keine zerebrale Bildgebung durchgeführt wurde. Aus Sicherheitsaspekten sollte zum Ausschluß eines erhöhten Hirndrucks vor den Nervenwasseruntersuchungen eine aktuelle zerebrale Bildgebung vorliegen, so dass wir bei der zuständigen Ethikkommission ein Amendment einreichten, um studienbedingt eine Bildgebung des Kopfes durchführen zu können. Dies wurde am 04.11.2010 bewilligt.

Leider verzögerte sich die Initiierung der anderen Zentren, die jedoch für Anfang 2011 geplant ist. Durch die Durchsetzung des Amendments und die Initiierung der anderen Zentren erwarten wir den Einschluß eine Steigerung der Rekrutierungszahlen in den kommenden 6 Monaten.

Aufgrund er oben beschriebenen Rekrutierungsprobleme konnte bislang nur eine kleine Anzahl Patienten eingeschlossen werden. Die bislang vorliegenden Daten stützen jedoch die Hypothese, dass Acitretin zu einer Steigerung der ADAM10-Expression beim Menschen führt, und somit einen wertvollen therapeutischen Ansatz darstellt. 

Abschlussbericht

Bislang haben wir in unsere Medikamentenstudie erst 17 von 75 geplanten Patienten eingeschlossen. Die Gründe hierfür sind 1. die geänderten Einschlussbedingungen und 2. die finanzielle Ausstattung der Studie.

  1. Nach Intervention der zuständigen Ethikkommission mussten wir das ursprüngliche Untersuchungsprotokoll dahingehend ändern, dass nur einwilligungsfähige Demenzpatienten in die Studie eingeschlossen werden können. Dies reduziert die Anzahl der infrage kommenden Patienten dramatisch. Hintergrund ist, dass bei der kurzen Behandlungsdauer von einem Monat ein individueller Nutzen Acitretin-behandlung unwahrscheinlich ist. Die kurze Behandlungsdauer wurde gewählt, da in nur Wirkmechanismus und gute Verträglichkeit bei Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden sollen, nicht primär die klinische Effektivität.
  2. Die finanzielle Ausstattung der Studie lies es nicht zu, weitere Zentren für die Studie heranzuziehen.

Die Substanz wurde von den Patienten gut vertragen. Bei einer Subgruppe der Patienten konnten die positiven Effekte (wie APPs alpha Erhöhung im Liquor) als Hinweis auf die erwartete Wirkweise gemessen werden. Für eine abschließende Beurteilung müssen jedoch weitere Patienten behandelt und untersucht werden.

Die Projekteure erwarten nach den ersten Ergebnissen weiterhin ein positives Resultat der Studie und werden mit institutionellen Mitteln die Studie fortführen. Erste belastbare Ergebnisse werden für 2013 erwartet. Bei positivem Resultat soll unmittelbar eine große Multicenterstudie zur Überprüfung der klinischen Wirksamkeit angeschlossen werden.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Holthoewer, D., Endres, K., Schuck, F., Hiemke, C., Schmitt, U., Fahrenholz, F. (2012). Acitretin, an Enhancer of Alpha-Secretase Expression, Crosses the Blood-Brain Barrier and Is Not Eliminated by P-Glycoprotein. Neurodegenerative Diseases, 10(1-4):224-8.



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Alzheimer-Patienten erleben immer wieder klare Momente. In diesen „Sonnen-Momenten“ haben sie wieder Zugang zu ihrem Wissen und ihrer Persönlichkeit. Lesen Sie die berührende Geschichte über Anna G. und ihre „Sonnen-Momente“:

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