Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) bei der ß-Amyloidogenese

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Universität Leipzig Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung
Projektleiter: Prof. Dr. Reinhard Schliebs
Laufzeit: 01. November 2006 - 30. Oktober 2008
Fördersumme: 80.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

Krankhafte Veränderungen der Blutgefäße gehören zu den relativ frühen klinischen Anzeichen der Alzheimer Demenz (AD). Dies führte zu der Annahme, AD sei eine von Durchblutungsstörungen im Gehirn ausgelöste vaskuläre Erkrankung. Endothelzellen, welche die Wände der Blutkapillaren bilden, reagieren auf verminderte Durchblutung (Hypoperfusion) mit starker Vermehrung und der Ausschüttung von Faktoren wie dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), was schließlich zur Bildung neuer Gefäße führt. Bei AD-Patienten wurde ein erhöhter VEGF-Spiegel im Gehirn beobachtet, der auf eine Schlüsselrolle des VEGF bei der AD hinweist. VEGF besitzt ein komplexes pharmakologisches Profil, er zeigt sowohl Blutgefäß-bildende, neuroprotektive und die Nervenzellfunktion beeinflussende Eigenschaften als auch eine hohe Affinität zu dem Azheimer-typischen Eiweiß β-Amyloid.

Prof. Dr. Reinhard Schliebs, vom Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung der Universität Leipzig stellt aufgrund dieser Eigenschaften die Hypothese auf, dass der VEGF für den Verlauf der Krankheit von Bedeutung ist, weil er die Bildung von β-Amyloid und dessen Ablagerung als Plaques beeinflußt.

Zur Überprüfung der Hypothese werden verschiedene, aus transgenen Tg2576-Mäusen gewonnene Zelltypen in Kulturmedien dem VEGF ausgesetzt, und dessen Auswirkungen auf die β-Amyloid-Produktion und die zugrunde liegenden zellulären Mechanismen untersucht. Die gewonnenen Daten sollen Aufschluss darüber geben, ob durch einen gezielten Einfluss auf VEGF-vermittelte Aktivitäten im Gehirn eine Behandlungsstrategie gefunden oder das Einsetzen und Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit verzögert werden kann. 

Abschlussbericht

Krankhafte Veränderungen der Blutgefäße gehören zu den relativ frühen klinischen Anzeichen der Alzheimer Demenz (AD). Endothelzellen, welche die Wände der Blutkapillaren bilden, reagieren auf verminderte Durchblutung mit Ausschüttung von Faktoren wie dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF). Bei AD-Patienten wurde ein erhöhter VEGF-Spiegel im Gehirn beobachtet, der auf eine besondere Rolle des VEGF bei der AD hinweist.

In dieser Studie wurde die Hypothese geprüft, ob VEGF an der Bildung von β-Amyloid und dessen Ablagerung als Plaques beteiligt ist und damit den Verlauf der Erkrankung beeinflussen kann.

Zur Überprüfung der Hypothese wurden verschiedene, aus transgenen Alzheimer-Mäusen gewonnene Zelltypen in Kulturmedien dem VEGF ausgesetzt, und dessen Auswirkungen auf die β-Amyloid-Produktion und die zugrunde liegenden zellulären Mechanismen untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß VEGF in den untersuchten Zellkulturen tatsächlich die Bildung von β-Amyloid beeinflußt, diese Einflußnahme aber bei Neuronen, Astrozyten und Endothelzellen unterschiedlich ist. VEGF scheint an der Kontrolle der β-Amyloid-Bildung in Neuronen beteiligt zu sein. Dies läßt vermuten, daß das unter pathologischen Bedingungen von Endothelzellen vermehrt gebildete VEGF die neuronale Bildung von β-Amyloid  beeinflussen kann. Weitere Untersuchungen müßten klären, inweit eine Störung der Kommunikation zwischen Endothelzellen und Neuronen zum Kranheitsverlauf der AD beiträgt.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Bürger, S., Yafai, Y., Bigl, M., Wiedemann, P., Schliebs, R. (2010). Effect of VEGF and its receptor antagonist SU-5416, an inhibitor of angiogenesis, on processing of the β-amyloid precursor protein in primary neuronal cells derived from brain tissue of Tg2576 mice. International Journal of Developmental Neuroscience, 28(7):597-604.

Bürger, S., Noack, M., Kirazov, L.P., Kirazov, E.P., Naydenov, C.L., Kouznetsova, E., Yafai, Y., Schliebs, R. (2009). Vascular endothelial growth factor (VEGF) affects processing of amyloid precursor protein and β-amyloidogenesis in brain slice cultures derived from transgenic Tg2576 mouse brain. International Journal of Developmental Neuroscience, 27(6):517-523.



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