Zelluläre Qualitätskontrolle von Proteinen im Fokus

Projektdetails:

Thematik:Ursachenforschung
Förderstatus:abgeschlossen
Art der Förderung:Standard Projekt
Institution:Universität Heidelberg und Deutsches Krebsforschungszentrum, Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH)
Projektleiter:Prof. Dr. Bernd Bukau
Laufzeit:01. November 2017 - 31. Oktober 2019
Fördersumme:100.000,00 Euro
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Um Alzheimer zu heilen, müssen wir die Ursachen der Krankheit entschlüsseln – ein langwieriger Prozess. Helfen Sie uns darum mit einer Fördermitgliedschaft.


Was wird erforscht?

Die Ursache der Alzheimer-Krankheit könnte in der Fehlfaltung von bestimmten Proteinen liegen, welche daraufhin zu Proteinfasern miteinander verkleben. Dadurch können diese Proteinfasern nicht mehr abgebaut werden und bilden stattdessen im Gehirn Ablagerungen, genannt Plaques. Zellen kontrollieren normalerweise die richtige Faltung der Proteine durch ein Qualitätskontrollsystem, die so genannten Chaperone. Diese Chaperone können in den Zellen auch die Ablagerung von fehlgefalteten Proteinen unterdrücken. Prof. Dr. Bernd Bukau von der Universität Heidelberg hat ein Qualitätskontrollsystem entdeckt, das aus mehreren Chaperonen besteht und bestimmte verklebte Proteinfasern auflösen kann. Jetzt wird er die Bedeutung dieser Entdeckung für die Bildung der Proteinablagerung bei der Alzheimer-Krankheit untersuchen.

Wie geht Prof. Bernd Bukau dabei vor?

Prof. Dr. Bernd Bukau und sein Team möchten die verklebten Proteinfasern, wieder auflösen. Dabei soll ihnen das Qualitätskontrollsystem helfen, das sie „Hsp70-Disaggregationsmaschine“ nennen. Sie werden die Rolle dieses zellulären Systems im Verlauf der Alzheimer-Krankheit genau untersuchen. Die Forscher wissen bereits, dass die verklebten Proteinfasern von Beta-Amyloid, Tau und Alpha-Synuclein sich gegenseitig verstärkend auf die Bildung weiterer Proteinablagerungen auswirken. Dies könnte den Krankheitsverlauf beschleunigen. Nun wird untersucht, ob durch die Aktivität der „Hsp70-Disaggregationsmaschine“ die verklebten Proteinfasern aufgelöst werden und so die schädlichen Wechselwirkungen verhindert werden können. Diese Wechselwirkungen werden biochemisch und in Zellkulturen untersucht.

Was ist das Ziel des Forschungsprojekts?

Die erzielten Ergebnisse werden einen grundlegenden Einblick in die Bedeutung der Chaperone für die Ablagerung von Proteinen im Verlauf der Alzheimer-Krankheit ermöglichen. Die „Hsp70-Disaggregationsmaschine“ bietet das Potenzial für eine neuartige Form der Therapie.

Was konnte Prof. Bukau herausfinden?

Prof. Bukau und sein Team haben biochemisch untersucht, inwieweit verklebte Proteinfasern von Beta-Amyloid, Tau und Alpha-Synuclein einen sich gegenseitig verstärkenden Effekt hinsichtlich der Bildung weiterer Proteinablagerungen haben. Die Experimente deuten darauf hin, dass es sehr spezifische Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Proteinen gibt und man keineswegs pauschalisieren darf, dass alle verklebte Proteinfasern die Verklumpung von anderen Proteinen begünstigen. Kleinere Amyloid-Bausteine, genannt Oligomere, scheinen bei diesen Wechselwirkungen eine entscheidende Rolle zu spielen.
Die Ergebnisse konnten die Hypothese bestätigen, dass ein spezielles molekulares Qualitätskontrollsystem („Hsp70-Disaggregationsmaschine“) tatsächlich in der Lage ist die Gesamt-Amyloid-Belastung zu verringern. Allerdings entstand gleichzeitig eine erhöhte Bildung von kleinen Amyloid-Bausteinen, die zu einer Verbreitung von verklebten Proteinfasern während des Krankheitsverlaufs beitragen könnten.
Nun werden die biologischen Konsequenzen der Wechselwirkung zwischen molekularen Chaperonen und verklebten Proteinfasern weiter in Zellkulturen und dem Fadenwurm sowie der Fruchtfliege genauer untersucht. Die daraus gewonnenen Erkenntnisse könnten helfen, Ansatzpunkte für Medikamente zu identifizieren, die das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit aufhalten.

Wofür wurden die Fördermittel verwendet?

Die Fördermittel entfielen auf Personalkosten für eine Doktorandenstelle (82.000 Euro) sowie Labormaterialien wie Enzyme und Chemikalien (18.000 Euro).

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Nachman, E., Wentink, A., Madiona, K., Bousset, L., Katsinelos, T., Kampinga, H., McEwan, W. A., Jahn, T. R., Melki, R., Mogk, A., Bukau, B., Nussbaum-Krammer, C. (2019) Disassembly of Tau fibrils by the human Hsp70 disaggregation machinery generates small seeding-competent species. bioRxiv.

Wentink, A., Nussbaum-Krammer, C., Bukau, B. (2019) Modulation of Amyloid States by Molecular Chaperones. Cold Spring Harbor Perspect Biol. 11:7.


Forschersteckbrief:

Prof. Dr. Bernd Bukau

Jahrgang:
1954
Alzheimer-Forscher seit:
wenigen Jahren
Geburtsort:
Leipzig
Familienstand:
verheiratet

Hobbys:
Bergsport, Fotographie

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Ich bin Alzheimer-Forscher, weil...

es eine furchtbare Krankheit ist und meine Grundlagenforschung möglicherweise Wege für neue therapeutische Ansätze aufweist.

Mein Forschungsprojekt ist besonders aussichtsreich, weil...

es zwei Forschungsgebiete, die Erforschung der Proteinreparatur durch molekulare Chaperone und die Alzheimerforschung, verbindet. In Modellexperimenten soll versucht werden, die ursächlich an der Alzheimer Erkrankung beteiligten neurotoxischen Proteinverklumpungen wieder aufzulösen. 

Ich hoffe, dass die Alzheimer-Forschung in 10 Jahren...

molekulare Ursachen der Entstehung von Alzheimer so gut versteht, dass rationale Therapien erfolgreich entwickelt werden können.

Persönliche Nachricht:

Meine Kollegen und ich möchten uns sehr herzlich bei allen Spendern für das in uns und unsere Forschung gesetzte Vertrauen bedanken. In einer Zeit, in der die Förderung aus staatlichen Mitteln immer knapper wird, ist es besonders wichtig, dass auch private Spender die Wissenschaft unterstützen. Meine Kollegen und ich werden das geförderte Projekt mit unserem gesamten Wissen und unserer ganzen Tatkraft vorantreiben und dadurch hoffentlich einen Beitrag zur Erforschung der Alzheimer Krankheit leisten können.

Lesen Sie das bewegende Interview!

Zehn Jahre hat Christa Schneider ihre an Alzheimer erkrankte Mutter Trudi begleitet. In einem bewegenden Interview erzählt sie von ihren Erfahrungen mit der Krankheit. Ihr Fazit: vorbeugen so gut es geht und spenden für die Alzheimer-Forschung.

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