Untersuchung bereits zugelassener Medikamente bei der Alzheimer-Krankheit

Projektdetails:

Thematik:	Prävention und Therapie
Förderstatus:	abgeschlossen
Art der Förderung:	Research
Institution:	Universität Heidelberg, Institut für Anatomie und Zellbiologie
Projektleitung:	Prof. Dr. Jochen Kuhse
Laufzeit:	01. November 2017 - 31. Oktober 2019
Fördersumme:	85.000,00 Euro

Was wird erforscht?

Die Alzheimer-Krankheit ist bisher unheilbar. Darauf reagiert die Forschung mit verschiedenen Strategien. Einige Forschende versuchen Möglichkeiten aufzudecken, wie man der Alzheimer-Erkrankung vorbeugen kann. Andere Forschende entwickeln neue Wirkstoffe, die Alzheimer-Patienten dauerhaft helfen sollen. Wieder andere Forschende gehen einen dritten Weg: Sie testen bereits vorhandene Medikamente gegen andere Krankheiten um herauszufinden, ob diese auch bei der Alzheimer-Krankheit einen positiven Effekt haben könnten. Diesem Ansatz folgt auch Prof. Dr. Jochen Kuhse von der Universität Heidelberg. Im Zentrum seines Forschungsprojekts steht das Protein Gephyrin, das von Alzheimer-Patienten möglicherweise nicht mehr in ausreichender Menge gebildet werden kann. Es ist bekannt, dass bereits zugelassene Medikamente die Gephyrin-Bildung bei anderen Krankheitsmodellen erhöht. Prof. Jochen Kuhse wird diese mögliche positive Wirkung dieser Medikamente auf die Gephyrin-Bildung bei der Alzheimer-Krankheit genauer untersuchen.

Wie geht Prof. Jochen Kuhse dabei vor?

Prof. Kuhse und sein Team möchten die molekulare Wirkung von APP und von spezifischen pflanzlichen Wirkstoffen auf die Gephyrin-Bildung entschlüsseln. Das Protein APP ist das Vorläuferprotein von Beta-Amyloid und spielt eine zentrale Rolle in der Alzheimer-Krankheit. Es soll an einem Alzheimer-Mausmodell getestet werden, ob ein Malaria-Medikament, das bei einem Diabetes-Modell die Gephyrin-Produktion erhöht, auch bei Alzheimer-Mäusen eine positive Wirkung hat.

Was ist das Ziel des Forschungsprojekts?

Prof. Kuhse möchte herausfinden, ob diese Medikamente auch bei der Alzheimer-Krankheit dazu beitragen die Symptome zu verringern. Dies würde den Weg für eine spätere therapeutische Anwendung beim Menschen ebnen.

Was konnte Prof. Dr. Jochen Kuhse herausfinden?

Der untersuchte Wirkstoff eines Malaria-Medikaments zeigte im Alzheimer-Mausmodell tatsächlich vielversprechende Ergebnisse und kommt als Wirkstoff für die Alzheimer-Krankheit infrage. Bei dem Wirkstoff handelt es sich um Artesimisin, ein pflanzlicher Stoff aus dem einjährigen Beifuß. Die Ergebnisse zeigten die erhoffte Wirkung auf Gephyrin und das giftige Beta-Amyloid. Der Wirkstoff Artesimisin bewirkte eine verstärkte Bildung von Gephyrin und reduzierte die Bildung des giftigen Beta-Amyloids. Dadurch hatten die Mäuse weniger Amyloid-Plaques. Diese Ergebnisse unterstützen Untersuchungen anderer Forschungsgruppen, die bestätigen konnten, dass Artesimisin die kognitiven Fähigkeiten der Alzheimer-Mäuse verbesserte. Prof. Kuhse und sein Team fanden außerdem Hinweise darauf, dass die Spaltung von Gephyrin zu einem frühen Zeitpunkt im Verlauf der Alzheimer-Krankheit stattfindet. Somit könnte die Gephyrin-Spaltung ein Marker für die Alzheimer-Krankheit sein und so die Frühdiagnose verbessern. In Zukunft sollen diese Mechanismen genauer untersucht werden und zum Beispiel analysiert werden, wie sich Artesimisin auf Lernvorgänge im Alzheimer-Mausmodell auswirkt.

Wofür wurden die Fördermittel verwendet?

Die Fördermittel entfallen auf Labormaterialien wie Antikörper und Zellkulturen (50.000 Euro), Kosten für das Mausmodell (30.000 Euro), Publikationskosten zur Veröffentlichung der Ergebnisse in wissenschaftlichen Fachzeitschriften (4.000 Euro) und Reisekosten (1.000 Euro).

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Hollnagel, J.-O., Elzoheiry, S., Gorgas, K., Kins, S., Beretta, C.A., Kirsch, J., Kuhse, J., Kann, O., Kiss, E. (2019) Early alterations in hippocampal perisomatic GABAergic synapses and network oscillations in a mouse model of Alzheimer’s disease amyloidosis. PLoS ONE. 14(1):e0209228.

Kiss, E., Groeneweg, F., Gorgas, K., Schlicksupp, A., Kins, S., Kirsch, J., Kuhse, J. (2020) Amyloid-β Fosters p35/CDK5 Signaling Contributing to Changes of Inhibitory Synapses in Early Stages of Cerebral Amyloidosis. Journal of Alzheimer’s Disease. 74(4):1167-1187.  

Zhou, L., Kiss, E., Demmig, R., Kirsch, J., Nawrotzki, R.A., Kuhse, J. (2021) Binding of gephyrin to microtubules is regulated by its phosphorylation at Ser270. Histochem Cell Biol. Apr 1.

Kiss, E., Kins, S., Zöller, Y., Schilling, S., Gorgas, K., Groß, D., Schlicksupp, A., Rosner, R., Kirsch, J., Kuhse, J. (2021) Artesunate restores the levels of inhibitory synapse proteins and reduces amyloid-β and C-terminal fragments (CTFs) of the amyloid precursor protein in an AD-mouse model. Molecular and Cellular Neuroscience. 113 (2021) 103624.

Kiss, E., Kins, S., Gorgas, K., Orlik, M., Fischer, C., Endres, K., Schlicksupp, A., Kirsch, J., Kuhse, J. (2021) Artemisinin-treatment in pre-symptomatic APP-PS1 mice increases gephyrin phosphorylation at Ser270: a modification regulating postsynaptic GABAAR density. Biological Chemistry. 2021a.

Steckbrief:

Prof. Dr. Jochen Kuhse

Jahrgang:
1955

In der Demenz-Forschung seit:
2014

Geburtsort:
Neustadt am Rübenberge

Familienstand:
ledig

Hobbys:
Fotografie

Ich bin Alzheimer-Forscher, weil...

die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit eine der größten Herausforderungen an die heutige Neurowissenschaft darstellt und jeder Beitrag wichtig sein kann, um das komplexe Puzzle zur kausalen Genese der progredienten Erkrankung zu lösen.

Mein Forschungsprojekt ist besonders aussichtsreich, weil...

mehrere bisher vernachlässigte Aspekte zusammengeführt werden sollen. Zum einen soll die Bedeutung von Veränderungen inhibitorischer Synapsen im Rahmen der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit weiter geklärt werden, zum anderen sollen die Wirkung und die molekularen Mechanismen von zwei in der Humanmedizin zugelassenen Medikamenten (z.B. gegen Malaria) auf inhibitorische Synapsen und damit auf die Alzheimer-Erkrankung analysiert werden.

Ich hoffe, dass die Alzheimer-Forschung in 10 Jahren...

erste erfolgreiche Therapieansätze bei der Alzheimer-Krankheit vorzuweisen hat.

Persönliche Nachricht:

Wir sind den Spenderinnen und Spendern der Stiftung zu besonderem Dank verpflichtet, da uns mit der großzügigen Förderung die weiterführende Arbeit an unserem Projekt ermöglicht wird, für deren Finanzierung öffentliche Mittel wohl nicht zur Verfügung stünden.