Worin lag die größte Schwierigkeit bei der Entwicklung des Zellkulturmodells?
Die Etablierung des Modells ist extrem arbeits- und zeitintensiv. Dies liegt wesentlich daran, dass die verwendeten embryonalen Stammzellen der Maus sehr empfindlich sind und ständige Aufmerksamkeit erfordern. Normale permanente Zelllinien, die in nahezu allen Forschungslabors verwendet werden, benötigen beispielsweise nur alle 3 bis 4 Tage einen Wechsel ihres Nährmediums. Stammzellen hingegen erfordern tägliche Kontrolle der Kulturbedingungen. Das bedeutet, dass die für das Projekt verantwortliche Doktorandin auch an Samstagen und Sonntagen die Zellen versorgen musste. Daneben war vor allem zu Beginn des Projektes die theoretische Planung der Experimente eine Herausforderung. Die technische Umsetzung hat dann aber besser funktioniert als wir es zunächst erwartet hatten.
Wird es ein Patent für das neu entwickelte Zellkulturmodell geben? Können auch andere Forscher dieses Modell nutzen?
Nein, wir werden das Zellkultur-Modell nicht patentieren lassen. Nach einer ersten Veröffentlichung unserer Ergebnisse werden wir die Zelllinien allen interessierten Forschern zugänglich machen.
Ab wann werden in der Erprobung befindliche Substanzen auf ihre Wirksamkeit bei Patienten mit der Alzheimer-Krankheit überprüft?
Wir hatten ursprünglich eine Förderung des Projektes für 2 Jahre beantragt, es konnte jedoch nur 1 Jahr Förderung bewilligt werden. Daher ist die Etablierung des Modells nicht abgeschlossen und wird jetzt aus anderen Mitteln weitergeführt. Erfreulicherweise konnten wir bisher zeigen, dass unsere experimentelle Strategie zur Einführung von Mutationen in das Presenilin-1 Gen genauso funktioniert, wie wir es theoretisch vorhergesagt hatten. Erste Zelllinien mit unterschiedlichen Presenilin-1 Mutationen sind bereits fertiggestellt und werden jetzt funktionell untersucht. Die Herstellung aller weiteren Zelllinien läuft auf Hochtouren, und wir hoffen, dass diese bis Ende 2013 vorliegen. Anschließend können wir das neue Modell unter anderem zur Testung von Substanzen nutzen.
Welche Substanzen könnten getestet werden?
Vorwiegend geht es um die Testung von sogenannten Gamma-Sekretase Modulatoren. Diese Substanzen greifen in den Amyloidstoffwechsel von Zellen ein und bewirken eine verminderte Bildung der für Nervenzellen toxischen Amyloidpeptide. Neben Beta-Sekretase Inhibitoren und Antikörpern, zählen Gamma-Sekretase Modulatoren zu den am weitesten in der Entwicklung fortgeschrittenen Therapieansätzen für die Alzheimer-Erkrankung. Diese Substanzen sind auch Kandidaten für einen präventiven Einsatz in Patienten mit familiärer Alzheimer-Erkrankung. Die überwiegende Mehrheit der Fälle von familiärer Alzheimer-Erkrankung wird durch Mutation im Presenilin-1 Gen verursacht.
Unsere Untersuchungen und Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen haben aber gezeigt, dass Mutationen in den Presenilin Genen die Wirksamkeit von Gamma-Sekretase Modulatoren drastisch verringern können. Dies könnte bedeuten, dass viele Patienten mit familiärer Alzheimer-Erkrankung auf diesen Typ von Substanzen nicht oder nur schlechter ansprechen. Die bisherigen Untersuchungen wurden jedoch ausschließlich an Zellkultur-Modellen durchgeführt, die nicht dem genetischen Hintergrund von Patienten mit familiärer Alzheimer-Erkrankung entsprechen. Daher wollen wir mit unserem neuen verbesserten Modell erneut überprüfen, ob die Wirksamkeit der Substanzen beeinträchtigt ist. Die Hoffnung ist, dass dies nicht der Fall ist und Gamma-Sekretase Modulatoren in der Zukunft auch für Patienten mit familiärer Alzheimer-Erkrankung eine Therapieoption sein könnten.
Wie lange dauert die Überprüfung einer Substanz?
Die Überprüfung einer Substanz dauert etwa 3 Wochen. Hierzu werden die Zellen mit der entsprechenden Substanz behandelt (2 Tage) und anschließend bestimmte biochemische Untersuchungen durchgeführt (3 Tage). Aufgrund der hohen Variabilität in biologischen Experimenten müssen diese Experimente mindestens dreimal wiederholt werden, um zu verbindlichen Ergebnissen zu kommen. Daraus ergibt sich eine Dauer von 3 Wochen. Es können aber mehrere Substanzen parallel getestet werden.
Hätte diese Forschungsarbeit auch ohne die Unterstützung der AFI erfolgen können?
Nein. Wir haben schon vor vielen Jahren die Notwendigkeit gesehen, ein verbessertes Kulturmodell für die familiäre Alzheimer-Erkrankung herzustellen. Erst die Förderung der AFI hat uns aber in die Lage versetzt dieses Projekt auch umzusetzen.
Prof. Dr. Sascha Weggen von der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf wurde mit seinem Projekt „Ein ehrliches Modell für die familiäre Form der Alzheimer-Krankheit“ mit 40.000 Euro von der Alzheimer Forschung Initiative e.V. gefördert.
