Valiltramiprosat: Neuer Alzheimer-Wirkstoff in Entwicklung

Valiltramiprosat ist ein Small-Molecule-Wirkstoff – also ein chemisch hergestelltes kleines Molekül, das als Tablette eingenommen werden kann.

Er richtet sich gegen das Alzheimer-typische Protein Amyloid-beta und soll verhindern, dass sich dieses Protein in schädlicher Form zusammenlagert. Im Gegensatz zu Therapien mit Antikörpermedikamenten wie Leqembi und Kisunla ist bei Small Molecules keine Infusion erforderlich. 

Der Wirkstoff wird vom Unternehmen Alzheon entwickelt und befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung.

Valiltramiprosat wird nach der Einnahme im Körper in Homotaurin umgewandelt. 

Homotaurin soll:

• die Bindung von Amyloid-beta an bestimmte Zuckermoleküle (Glykosaminoglykane) hemmen,
• die Bildung stabiler Amyloid-Ablagerungen verhindern,
• und insbesondere die Entstehung löslicher, als besonders toxisch geltender Amyloid-Oligomere reduzieren.

Durch eine zusätzliche chemische Modifikation (Valin-Gruppe) wurde die Aufnahme des Wirkstoffs im Körper verbessert. Im Gegensatz zu Antikörpertherapien, die vorhandene Amyloid-Plaques entfernen, zielt Valiltramiprosat darauf ab, die Bildung schädlicher Proteinablagerungen frühzeitig zu verhindern.

Untersucht wurde der Wirkstoff bei Menschen mit:

• zwei Kopien des Alzheimer-Risikogens ApoE4,
• einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) oder früher Alzheimer-Demenz.

Zwischen 10 und 20 Prozent der Menschen mit Alzheimer tragen zwei ApoE4-Allele. Diese Gruppe hat ein besonders hohes Risiko, an Alzheimer zu erkranken, und gleichzeitig ein hohes Risiko für Nebenwirkungen unter Amyloid-Antikörpertherapien. In Europa wird sie in der Regel nicht mit diesen Therapien behandelt.

An der Studie nahmen 325 ApoE4-homozygote Personen im Alter zwischen 50 und 80 Jahren teil, bei denen eine leichte Alzheimer-Demenz oder MCI diagnostiziert war. Die Behandlung dauerte 78 Wochen (etwa eineinhalb Jahre). Die Teilnehmenden erhielten entweder Valiltramiprosat in einer Dosierung von 265 mg zweimal täglich oder ein Placebo.

Teilnehmende mit MCI hatten zu Beginn im Durchschnitt einen MMST-Wert von 28 Punkten, was auf eine noch weitgehend erhaltene geistige Leistungsfähigkeit hinweist.

Was ist der Minimental-Status-Test (MMST)?

In der gesamten Studiengruppe zeigte sich beim wichtigsten Test (ADAS-Cog13) kein statistisch signifikanter Unterschied gegenüber Placebo.

In einer vorab geplanten Analyse der Teilnehmenden mit leichten Gedächtnisproblemen (MCI) deuteten die Ergebnisse dagegen auf einen Nutzen hin: Der kognitive Abbau war rund halb so stark wie unter Placebo. Insgesamt deuten die Daten darauf hin, dass Valiltramiprosat vor allem in sehr frühen Krankheitsstadien wirksam sein könnte.

In der Studie wurde auch das Gehirnvolumen ausgewertet. Unter Valiltramiprosat fiel der Volumenverlust in mehreren Hirnregionen, darunter im Hippocampus und im gesamten Gehirn, geringer aus als unter Placebo. Ob solche Veränderungen für eine Zulassung als Wirksamkeitsnachweis ausreichen, ist derzeit offen.

In der Studie traten Hirnödeme (ARIA-E) jeweils bei fünf Personen unter Wirkstoff und Placebo auf, also in der Wirkstoffgruppe nicht häufiger als in der Kontrollgruppe. Da Valiltramiprosat kein großes Antikörpermolekül, sondern ein Small Molecule, also ein kleineres Molekül ist, gilt ein erhöhtes ARIA-Risiko biologisch als unwahrscheinlich.

Häufiger als unter Placebo traten jedoch auf:

• Übelkeit (34 Prozent unter Valiltramiprosat gegenüber 2 Prozent unter Placebo)
• Gewichtsabnahme (15 Prozent gegenüber 7 Prozent unter Placebo)

In der Studie wurden keine schweren sicherheitsrelevanten Komplikationen berichtet.

Das weitere Studienprogramm konzentriert sich laut Herstellerangaben auf Menschen mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen (MCI) und ApoE4-Homozygotie, also auf ein sehr frühes Krankheitsstadium in einer klar definierten genetischen Alzheimer-Risikogruppe. Ob der Wirkstoff künftig auch bei anderen Genkonstellationen genauer untersucht wird, ist derzeit nicht bekannt.

Nein, auch Valiltramiprosat kann Alzheimer nicht heilen. Ziel ist nicht die Heilung, sondern eine mögliche Verlangsamung des Krankheitsverlaufs – insbesondere in sehr frühen Stadien und bei genetisch definierten Risikogruppen.

Nein. Valiltramiprosat ist derzeit nicht zugelassen.

Für eine Zulassung muss in einer großen Studie klar nachgewiesen werden, dass das Medikament besser wirkt als ein Placebo. In dieser Studie gelang dieser Nachweis für alle Teilnehmenden zusammen jedoch nicht. Zwar zeigten sich in einer Untergruppe mit sehr frühen Gedächtnisproblemen positive Effekte, doch ob diese für eine Zulassung genügen, ist unklar.