Die Funktion der Blut-Hirn-Schranke erhalten durch Stoppen der Zellablösung

Projektdetails:

Thematik:	Ursachenforschung
Förderstatus:	abgeschlossen
Art der Förderung:	Research
Institution:	Goethe-Universität Frankfurt, Buchmann Institute for Molecular Life Sciences
Projektleitung:	Prof. Dr. Jasmin Hefendehl
Laufzeit:	01. Januar 2021 - 31. Dezember 2023
Fördersumme:	119.940,00 Euro

Was wird erforscht?

Die Alzheimer-Forschung befindet sich im Wandel. Es wird immer deutlicher, welchen großen Einfluss pathologische Veränderungen der Blutgefäße auf die Alzheimer-Krankheit haben. Bei der sogenannten neurovaskulären Einheit geht es um einen Zellverband, welcher die Kommunikation zwischen Nervenzellen und Blutgefäßen im Gehirn sicherstellt. Dabei ist die Blut-Hirn-Schranke von essentieller Bedeutung, denn sie filtert, welche Stoffe aus dem Blut in das Gehirn gelangen und andersrum. Bei der Alzheimer-Krankheit ist diese wichtige Barriere häufig geschädigt. Prof. Dr. Jasmin Hefendehl von der Goethe-Universität Frankfurt wird mit diesem Forschungsprojekt untersuchen, wie die Funktion der Blut-Hirn-Schranke bei der Alzheimer-Krankheit erhalten bleiben kann.

Wie geht Prof. Dr. Hefendehl dabei vor?

Die Kommunikation zweier Zellarten (Perizyten und Astrozyten) spielt eine entscheidende Rolle bei der Funktion der Blut-Hirn-Schranke. Bei der Alzheimer-Krankheit lösen sich die Perizyten ab und die Blut-Hirn-Schranke wird instabil. Außerdem lagern sich Beta-Amyloid-Proteine im Gehirn ab, was durch die Ablösung der Perizyten noch verstärkt wird. Astrozyten reagieren auf diese Protein-Ablagerungen mit der Bildung von speziellen Enzymen. Die Forschungshypothese von Prof. Dr. Hefendehl ist, dass diese Enzyme wiederum die Ablösung der Perizyten auslösen. Kann die Forscherin diese Annahme in ihrem Projekt bestätigen, wird sie versuchen, die Enzyme mit einem Enzym-Hemmer zu bremsen.

Was ist das Ziel des Forschungsprojekts?

Die Enzym-Hemmer könnten die Funktion der Blut-Hirn-Schranke stabilisieren und den Abtransport von Beta-Amyloid-Proteinen fördern. Somit entstünde ein neuer Therapieansatz, der den Verlauf der Alzheimer-Krankheit verlangsamen würde.

Was konnte Prof. Dr. Hefendehl herausfinden?

Prof. Dr. Jasmin Hefendehl und ihr Team konnten zeigen, dass das von Astrozyten gebildete Enzym lösliche Epoxidhydrolase (sEH) verstärkt in der Nähe von Beta-Amyloid-Plaques und Amyloid-beladenen Blutgefäßen ausgeschüttet wird. Dies deutet darauf hin, dass Beta-Amyloid-Ablagerungen die sEH-Bildung in Astrozyten fördern. Im nächsten Schritt untersuchte das Forschungsteam die Auswirkungen der erhöhten sEH-Produktion auf die Funktion der Blut-Hirn-Schranke (BHS). Dabei zeigte sich, dass die Verankerung von Proteinen, die für die Barrierefunktion der BHS entscheidend sind, in Gefäßabschnitten mit Beta-Amyloid-Ablagerungen gestört war. Dadurch wurde die BHS durchlässiger.
Besonders wichtig ist, dass diese Veränderungen nicht nur im Mausmodell, sondern auch in menschlichem Gewebe nachweisbar waren: In postmortem humanem Kortex von Personen mit zerebraler Amyloidangiopathie (CAA) fand das Team eine deutlich erhöhte sEH-Bildung rund um Amyloid-beladene Gefäße im Vergleich zu Kontrollgewebe. Darüber hinaus zeigte das Forschungsteam, dass die gezielte Ausschaltung der sEH-Bildung in Astrozyten im Alzheimer-Mausmodell zu einer geringeren Amyloidbelastung, weniger Gefäßablagerungen und einer intakten BHS führte. Umgekehrt machte eine übermäßige sEH-Bildung auch in gesunden Modellen die BHS durchlässig. Diese Befunde unterstreichen die wichtige Rolle von sEH bei der Gefäßschädigung.
Mit diesem Projekt konnte Prof. Dr. Hefendehl zeigen, dass eine gezielte pharmakologische Hemmung der sEH eine vielversprechende therapeutische Strategie zur Prävention und Behandlung der Alzheimer-Krankheit darstellen könnte. Das Paper ist mittlerweile in der renommierten Fachzeitschrift BRAIN akzeptiert.

Wofür wurden die Fördermittel verwendet?

Die Fördermittel wurden für die Anstellung einer technischen Assistenz verwendet (76.500 Euro). Außerdem wurden Labormaterialien wie Antikörper gekauft und Mikroskopie-Arbeiten durchgeführt (43.440 Euro).

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Brunst, S., Schönfeld, J. Breunig, P., Burgers, L. D., DeMeglio, M., Ehrler, J. H. M., Lillich, F. F., Weizel, L., Hefendehl, J. K., Fürst, R., Proschak, E., Hiesinger, K. (2022) Designing a small fluorescent inhibitor to investigate soluble epoxide hydrolase engagement in living cells. ACS Medicinal Chemistry Letters. 13, 1062-1067.

Sehen Sie sich die Videobotschaft von Dr. Hefendehl an.

Steckbrief:

Prof. Dr. Jasmin Hefendehl

Geburtsjahr:
1978

Geburtsort:
Zell am Harmersbach

In der Demenz-Forschung seit:
2008

Hobbys:
Joggen, Radfahren

Ich bin Alzheimer-Forscherin, weil…

die Krankheit den betroffenen Menschen ihre Persönlichkeit nimmt, was eine persönliche, familiäre und gesellschaftliche Herausforderung darstellt.

Mein Forschungsprojekt ist besonders aussichtsreich, weil…

wir versuchen die komplexen Zusammenhänge der Alzheimer-Erkrankung mit Störungen der Signalwege im Blutgefäßsystem zu untersuchen.

Ich hoffe, dass die Alzheimer-Forschung in 10 Jahren…

bessere Biomarker zur Früherkennung hervorgebracht hat, welche in Kombination mit individualisierten Immunisierungen eine Prävention der Krankheit ermöglichen.

Persönliche Nachricht:

Nur durch private Spender*innen wie Sie, ist es möglich dringend notwendige Grundlagenforschung zu betreiben und neue explorative Wege in der Erforschung der Alzheimer-Erkrankung zu gehen. Die Grundlagenforschung ist das Fundament für eine gute Therapieentwicklung und zur Identifizierung von Biomarkern zur Krankheitsfrüherkennung. Daher ist es unumgänglich komplexe Grundlagenforschung zu betreiben, um das Krankheitsbild in seiner Gesamtheit darzustellen und zu untersuchen.
Ihr Beitrag zu dieser Forschung und damit zu neuen Therapieansätzen ist äußerst wertvoll und ich möchte mich auf diesem Wege herzlichst bei Ihnen für Ihre Unterstützung bedanken.