Die Programmierung von Mikrogliazellen für eine verbesserte Aktivität im Gehirn

Projektdetails:

Thematik:	Ursachenforschung
Förderstatus:	abgeschlossen
Art der Förderung:	Research
Institution:	Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) Bonn, Abteilung für Neurodegenerative Erkrankungen und Gerontopsychiatrie
Projektleitung:	Dr. Róisín McManus
Laufzeit:	01. Januar 2021 - 31. Dezember 2023
Fördersumme:	120.000,00 Euro

Was wird erforscht?

Zwei Hauptkennzeichen der Alzheimer-Krankheit sind die Proteinablagerungen von Amyloid-Beta und Tau im Gehirn. Eine entscheidende Rolle nehmen dabei die Mikrogliazellen ein, die Immunzellen und somit das Verteidigungssystem des Denkorgans. Sie wandern durch das Gehirn und reinigen es von unerwünschten Fragmenten wie den Proteinablagerungen. Der Proteinkomplex NLRP3-Inflammasom ist bei der Alzheimer-Krankheit aktiviert und verursacht Entzündungen. Es gibt Hinweise, dass dieser Proteinkomplex das Wandern der Mikrogliazellen steuert und möglicherweise hemmt. Dr. Róisín McManus vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Bonn wird die Rolle von NLRP3 genauer untersuchen und die Mikrogliazellen so umprogrammieren, dass sie mobiler werden und ihre Funktion besser wahrnehmen können.

Wie geht Dr. McManus dabei vor?

Die Arbeitsgruppe von Dr. McManus wird Mausmodelle, Zellkulturmodelle der Maus und Zellen von Alzheimer-Patient*innen für ihre Forschung verwenden. Bei den Zellen und Modellen wird NLRP3 genetisch oder pharmakologisch gehemmt, um die Mobilität der Mikrogliazellen aufzudecken. Es wird gemessen, wie die Mikrogliazellen auf die Proteinablagerungen Amyloid-Beta und Tau reagieren. Daraus kann man Rückschlüsse ziehen, wie genau NLRP3 das Wandern der Mikrogliazellen beeinflusst. Hierzu werden modernste Techniken wie die Einzelzellanalyse und die Bildgebung lebender Zellen verwendet. Anschließend wird geprüft, ob die Mikrogliazellen umprogrammiert werden können, um ihre Leistung zu steigern.

Was ist das Ziel des Forschungsprojekts?

Die veränderte Programmierung der Mikrogliazellen soll dazu beitragen, die Ablagerungen von Amyloid-Beta und Tau zu verhindern. So könnte eine Methode zum Schutz vor der Alzheimer-Krankheit entwickelt werden.

Warum ist dieses Projekt besonders ausichtsreich?

"Weil wir neue, hochmoderne Techniken wie die Einzelzell-RNA-Sequenzierung und die Bildgebung lebender Zellen einsetzen werden. Damit wollen wir herausfinden, wie Neuroinflammation im Gehirn von Alzheimer-Patienten eine Fehlregulation der Mikrogliazellen auslöst und wie wir diese Zellen umprogrammieren können, um ihre physiologische Aktivität wiederherzustellen. Wir glauben, dass Mikroglia als Angriffspunkt der Schlüssel zur Entwicklung neuer, personalisierter Therapien sein könnten, die das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit verlangsamen."

Was konnte Dr. Róisín McManus herausfinden?

In ihrem Forschungsprojekt konnten Dr. McManus und ihr Team herausfinden, dass der Proteinkomplex NLRP3-Inflammasom dafür verantwortlich ist, dass die Mikrogliazellen bei der Alzheimer-Krankheit ihre Beweglichkeit verlieren. Das hat zur Folge, dass die Mikrogliazellen nicht mehr die schädlichen Ablagerungen von Amyloid-Beta und Tau erreichen und diese „auffressen“ können. Diese Hemmung der Beweglichkeit wird durch die schädlichen Ablagerungen direkt beeinflusst. Die Mikrogliazellen behindern also den Aufräumprozess im Gehirn. Die Beobachtungen stammen aus Maus- und Menschenzellen. Die Hemmung des Proteinkomplexes sowohl durch genetische als auch pharmakologische Intervention kann die Beweglichkeit der Mikrogliazellen aufrechterhalten. Durch ihre Forschung konnte Dr. McManus den Proteinkomplex NLRP3-Inflammasom als neues vielversprechendes Ziel zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit identifizieren.

Wofür wurden die Fördermittel verwendet?

Die Fördermittel entfallen auf das Gehalt einer Mitarbeiterin (51.000 Euro) sowie auf Labormaterialien (69.000 Euro) wie Sequenzierungen, Antikörper und Zellkulturen.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

McManus, R.M. (2022) The Role of Immunity in Alzheimer’s Disease. Adv. Biology. 2101166.

Braatz C., Komes M. P., Ravichandran K. A., de Fragas M. G., Griep A., Schwartz S., McManus R. M., & Heneka M. T. (2023) NLRP3-directed antisense oligonucleotides reduce microglial immunoactivities in vitro. Journal of Neurochemistry, 00, 1– 15.

McManus et al., NLRP3-mediated glutaminolysis controls microglial phagocytosis to promote Alzheimer’s disease progression, Immunity (2025), doi.org/10.1016/j.immuni.2025.01.007

Sehen Sie sich die Videobotschaft von Dr. McManus an.

Steckbrief:

Dr. Róisín McManus

Geburtsjahr:
1987

Geburtsort:
Dublin, Irland

In der Demenz-Forschung seit:
2009

Hobbys:
Radfahren, Skifahren, Reisen

©

© Copyright

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DZNE

Ich bin in der Demenzforschung tätig, weil…

es derzeit keine Behandlung gibt, die das Fortschreiten der Krankheit aufhalten kann. Dies ist besonders problematisch, da wir in einer alternden Gesellschaft leben, in der es in den nächsten 20 Jahren viel mehr Menschen mit Demenz geben wird. Ich glaube, dass ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen dazu beitragen wird, eine Behandlung zu finden, die sich wirklich auf die Lebensqualität der Patienten auswirkt. Ich habe die verheerenden Auswirkungen von Demenz aus erster Hand gesehen und hoffe, dass meine Forschung diesen Menschen und zukünftigen Generationen helfen kann.

Ich hoffe, dass die Alzheimer-Forschung in 10 Jahren…

sowohl bei der Früherkennung als auch bei der wirksameren Behandlung der Krankheit Fortschritte erzielt haben wird. In den letzten fünf Jahren gab es Veränderungen, die zu einem neuen Behandlungsansatz für Patienten geführt haben, und ich bin optimistisch, dass sich dieser Trend auch im nächsten Jahrzehnt fortsetzen wird. Ich hoffe, dass wir Wege gefunden haben werden, um die Phase des gesunden Alterns für alle Menschen zu verlängern. Zusammen würden diese Veränderungen dazu führen, dass Menschen später an Demenz erkranken und dass die Schwere der Erkrankung abnimmt.

Persönliche Nachricht:

Liebe Spender*innen, ich möchte Ihnen meinen Dank aussprechen. Ich habe mein Forschungslabor im Jahr 2024 gegründet und freue mich sehr, dass wir von der AFI Fördermittel für unser neues Forschungsprojekt erhalten. Im Rahmen dieses Projekts werden wir nicht nur neuartige Sonden als potenzielle therapeutische Strategie für Demenz entwickeln, sondern auch einen jungen Wissenschaftler im Bereich der Demenzforschung einstellen und ausbilden. Ich freue mich sehr über diese Förderung, denn ohne Ihre großzügige Unterstützung könnten wir dieses neue Forschungsprojekt nicht durchführen. Private Fördermittel sind sehr wichtig, da sie oft neuartige, innovative Projekte finanzieren, die von anderen Förderquellen nicht unterstützt werden. Viele Menschen werden im Laufe ihres Lebens von Demenz betroffen sein, entweder persönlich oder durch Freunde und Familie. Ihre Spende bedeutet, dass wir versuchen können, neue Therapien zu finden, um Menschen zu helfen, die an dieser verheerenden Krankheit leiden.