Differentielle Genexpression unter Streptozotocin im Rattenmodell
Projektdetails:
| Thematik: | Ursachenforschung |
|---|---|
| Förderstatus: | abgeschlossen |
| Art der Förderung: | Research |
| Institution: | Universität Würzburg, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie |
| Projektleitung: | PD Dr. Edna Grünblatt |
| Laufzeit: | 01. November 2002 - 01. Oktober 2004 |
| Fördersumme: | 68.000,00 Euro |
Um Alzheimer zu heilen, müssen wir die Ursachen der Krankheit entschlüsseln – ein langwieriger Prozess. Helfen Sie uns darum mit einer Fördermitgliedschaft.
Projektbeschreibung
In den für das Gedächtnis wichtigen Hirnzentren wurde eine im Frühstadium auftretende zentrale Anomalie festgestellt, die an der Entstehung der Alzheimer-Krankheit beteiligt ist. In diesen Bereichen des Gehirns stellt der Glukose-Energiestoffwechsel nicht die vom Gewebe benötigte Menge zur Verfügung. Es wird davon ausgegangen, dass diese Störung durch eine Funktionsbeeinträchtigung der Insulinrezeptor-vermittelten Signalübertragung und Aktivierung hervorgerufen wird. Es wurde ein Tiermodell entwickelt, bei dem das Medikament Streptozotocin verwendet wurde, das die Funktion des Insulinrezeptors hemmt und dadurch langfristig zu fortschreitenden Defiziten beim Lernen, bei der Gedächtnisleistung und im kognitiven Verhalten sowie zu biochemischen Veränderungen und einer neuronalen Degeneration in den betroffenen Bereichen führt, die ähnlich sind wie Alzheimer im Rattenmodel.
Im letzten Vierteljahrhundert stellte sich heraus, dass die häufigsten mentalen und neuronalen Erkrankungen komplexe genetische Krankheiten sind, von denen viele Gene und höchstwahrscheinlich Schaltkreise im Gehirn betroffen sind. Genexpressionsmuster, die „Blaupausen” verschiedener, in den Zellen vorkommender Proteine sind, können indirekt Aufschluss geben über Funktion, Medikamentenangriffspunkte und Ursachen der Krankheit.
Eine neue Technik, Mikrochip-Arrays, liefert bequem und relativ schnell Informationen zum Genexpressionsmuster von tausenden von Genen gleichzeitig im untersuchten Gewebe und für die untersuchte Krankheit.
Ziel dieses Projekts ist die Erforschung des Genexpressionspfades im Streptozotocin-Tiermodell für Alzheimer, um den Degenerationsmechanismus besser nachvollziehen zu können. Der mit Hilfe des Genexpressions-Arrays aufgespürte Pfad könnte die den neuronalen Tod verursachenden molekularen Ereignisse im Tiermodell aufzeigen. Dies kann aufschlussreich und richtungsweisend für die weitere Forschung an Menschen mit Alzheimer sein und hierdurch könnte nachgewiesen werden, ob diese Veränderungen bei Alzheimer auftreten. Die Ähnlichkeiten zwischen dem Alzheimer-Tiermodell und Alzheimer-Patienten sind ein weiterer Grund, das Streptozotocin-Modell für weitere Forschungen auf dem Gebiet der medikamentösen und genetischen Therapie als Entsprechung zu der tatsächlichen Krankheit zu betrachten.
Abschlussbericht
Sporadic Alzheimer's disease (AD), a progressive neurodegenerative disease, is the most common cause of dementia, which affects a growing percentage of the elderly population. The etiology of the disease is still unknown but it is suspected to be a concert of genetic and environmental factors. An early and central abnormality in AD was found in glucose energy metabolism, similarly to diabetes mellitus type II where it was observed that many subjects suffer also with memory deficiency. In this study, we used an animal model developed by injection into the brain of streptozotocin (STZ), a diabetogenic toxin causing diabetes in animals when injected peripherally. Three injections of non-toxic STZ develop long-term and progressive deficits in learning, memory and cognitive behaviour as well as biochemical changes and neuronal degeneration similar to AD in rats.
The aim of our study was to investigate the genetic expression patterns of messenger RNA, the hard copies of proteins production, in the STZ animal model for AD in order to have a better understanding of the mechanism of neuronal cell death in this animal model. We have isolated RNA from rat functional brain regions of control and STZ treated animals. The samples were hybridized onto the Affymetrix neurobiolory chip-array to give an expression pattern of genes that were up or down regulated in these brain regions as a consequence of the toxin treatment. In addition, we tested whether components, such as insulin and its receptor, involved in diabetes as well as in AD alter in the animal model. We found thirty genes to alter their expression as a consequence of STZ treatment in rat brains. These genes involved in many functional mechanisms of the cells that are involved in cell survival as well as cell death, differentiation and communication.
We have confirmed the gene expression alterations in several brain regions thought to be involved in the disease of nine genes using another method not related to the first one. We confirmed the alterations found by Gene Chip array of 8 out of 9 genes. These genetic changes related to inflammation oxidative-stress, cell growth and communication may provide an insight into the cascade of events in lack of energy metabolism in the brain and may reveal similarities to neuronal cell death in AD.
Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts
Grünblatt E., Salkovic-Petrisic M., Osmanovic J., Riederer P., Hoyer S. (2007). Brain insulin system dysfunction in streptozotocin intracerebroventricularly treated rats generates hyperphosphorylated tau protein. J Neurochem.,101(3):757-70.
Grünblatt, E., Koutsilieri, E., Hoyer, S., Riederer, P. (2006). Gene expression alterations in brain areas of intracerebroventricular streptozotocin treated rat. J Alzheimers Dis.,9(3):261-71.
Grünblatt, E., Hoyer, S., Riederer, P. (2004). Gene expression profile in streptozotocin rat model for sporadic Alzheimer’s disease. J Neur Transm, 111(3): 367-386.
